Klinische und biologische Marker bei akutem Atemversagen

Begründung Das Überleben nach akuter Atemnot (ARDS) wurde mit klinischen (z. B. Alter, Sepsis und Organversagen) und biologische Faktoren. Zu letzteren zählen Entzündungsmediatoren (z.B. Zytokine), Faktoren der Aktivierung/Schädigung des Kapillarendothels (z.B. von Willebrand-Faktor) und dem Alveolarepithel (z.B. intrazelluläres Adhäsionsmolekül-1) und Faktoren, die mit der Gerinnungs-/Fibrinolyse-Kaskade verbunden sind (z. B. Protein C). Diese biochemischen Marker wurden zuvor mit der Dauer der mechanischen Beatmung, der ARDS-induzierten Organdysfunktion/-versagen und dem Überleben der Patienten in Verbindung gebracht. Eine Kombination aus biochemischen und klinischen Markern könnte als Prognoseinstrument bei ARDS nützlich sein.

In einer aktuellen experimentellen Studie zeigten die Forscher, dass der Wachstumsfaktor Activin A in der Lunge von Ratten mit ARDS in Konzentrationen exprimiert wird, die mit denen vergleichbar sind, die in der bronchoalveolären (BAL) Lavageflüssigkeit von Patienten mit ARDS ermittelt wurden. In derselben Studie führte die Verabreichung des Activin-A-Inhibitors Folistatin zu einer Abschwächung der histologischen Schädigung der von ARDS betroffenen Rattenlunge.

Die genaue Rolle von Activin A/Folistatin bei akutem Atemversagen im Zusammenhang mit einer akuten Lungenentzündungspathologie ist noch nicht geklärt. Daher besteht der Zweck der vorliegenden Beobachtungsstudie darin, die Rolle von Activin A/Folistatin bei Atemversagen aufgrund von ARDS und/oder beatmungsassoziierter Pneumonie (VAP) im Zusammenhang mit den anderen biochemischen Markern zu untersuchen.

Methoden Patienten Das Studienprotokoll wurde vom Institutional Review Board des Evaggelismos General Hospital, Athen, Griechenland, genehmigt. Einem Verwandten ersten Grades der berechtigten Patienten wird ein Studieninformationsblatt mit detaillierten Angaben zu den damit verbundenen potenziellen Risiken und Vorteilen zur Verfügung gestellt. Anschließend wird nach einer ausführlichen Diskussion der Studie mit dem/den Prüfarzt(en) eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt.

Die kontinuierliche Überwachung der Patienten umfasst die elektrokardiographische Ableitung II, den intraarteriellen Druck [und/oder den Herzindex (PICCO plus, Pulsion Medical Systems, München, Deutschland) – in Übereinstimmung mit den klinischen Indikationen] und die periphere Sauerstoffsättigung (SpO2). Die Aufrechterhaltung der Anästhesie wird durch intravenöse Gabe von Midazolam oder Propofol und/oder Fentanyl oder Remifentanyl erreicht. Die neuromuskuläre Blockade (Cisatracurium) wird gemäß den aktuellen Empfehlungen und/oder im Rahmen der von den behandelnden Ärzten verordneten Behandlung eingesetzt. Die Nachbeobachtung der Patienten dauert 60 Tage oder bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus (sofern sie früher als am 60. Tag nach Studieneinschluss erfolgt).

Strategie der konventionellen mechanischen Beatmung (CMV) Patienten, die für die Studie in Frage kommen, erhalten zunächst CMV ([Siemens 300C-Beatmungsgerät (Siemens, Berlin, Deutschland)) mit den folgenden FiO2/PEEP-Kombinationen: 0,5/10-12 cm H2O, 0,6/14- 16 cm H2O, 0,7/14–16 cm H2O, 0,8/14–16 cm H2O, 0,9/16–18 cm H2O, 1,0/20–24 cm H2O. Bei Patienten mit einem Body-Mass-Index von > 27 kg/m2 oder mit einem intraabdominalen Druck von > 15 cmH2O wird die Positivität des endexspiratorischen transpulmonalen Drucks durch die Verwendung eines Ösophagus-Ballonkatheters bestätigt (sofern möglich). Bei Patienten mit PaO2/FiO2 von weniger als 200 mmHg steht die Verwendung eines hohen PEEP im Einklang mit kürzlich veröffentlichten Daten zu relevanten Überlebensvorteilen. Das Atemzugvolumen beträgt 5,5–7,5 ml/kg vorhergesagtes Körpergewicht mit einem maximal zulässigen Plateaudruck von ≤32 cmH2O. Die Ziele für Atemzugvolumen und Plateaudruck liegen bei 6,0 ml/kg vorhergesagtem Körpergewicht bzw. 30 cmH2O, vorausgesetzt, dass die unten genannten Gasaustauschziele erreichbar sind. Die Atemfrequenz wird so angepasst, dass der arterielle pH-Wert (pHa) zwischen 7,20 und 7,45 liegt und das Verhältnis von Inspirations- zu Exspirationszeit (I/E) 1:2 beträgt. Die Sauerstoffziele sind wie folgt: SaO2=90–95 % oder PaO2=60–80 mmHg. Der angestrebte pHa-Wert liegt bei >7,20. Bei einem pHa-Wert von <7,20 wird der Totraum im Beatmungskreislauf durch den Ersatz der routinemäßig verwendeten Katheterhalterung (Mallinckrodt Dar, Mirandola, Italien) durch einen kurzen Winkelverbinder verringert. Zusätzliche Maßnahmen zur pHa-Kontrolle können die Erhöhung des Atemzugvolumens auf bis zu 8,0 ml/Κg vorhergesagtes Körpergewicht und der Atemfrequenz auf bis zu 35/min sowie der Beginn einer kontinuierlichen Bikarbonatinfusion oder die Durchführung einer extrakorporalen CO2-Entfernung umfassen.

PEEP/FiO2-Algorithmus

1. Recruitment-Manöver (RM) – Kontinuierlicher positiver Atemwegsdruck von bis zu 45 cmH2O für 40 s bei einem FiO2 von 1,0 plus anschließendem PEEP, FiO2-Titration, so dass SaO2 = 90–95 % oder PaO2 = 60–80 (ein zusätzlicher RM kann sein). verabreicht 5 und 10 Stunden nach der ursprünglichen RM)
2. Die FiO2-Reduktion erfolgt immer vor der PEEP-Reduktion.
3. Die Entwöhnung vom CMV wird eingeleitet, wenn der angestrebte Gasaustausch bei einem FiO2 von 0,5 und einem PEEP von weniger als 8 cmH2O erreicht werden kann.
4. RMs können während der ersten 5 Tage der Studieneinschreibung verabreicht werden.

Notfall-Oxygenierung Die Notfall-Oxygenisierungsmethode kann Hochfrequenzoszillation (HFO) mit/ohne Trachealgasinsufflation (TGI), Bauchlagerung, inhaliertes Stickoxid und extrakorporale Membranoxygenierung umfassen. Die Dauer der Notfall-Oxygenationssitzung beträgt mindestens 10 Stunden, wobei eine unbegrenzte Verlängerung möglich ist, wenn PaO2 <60 mmHg. Kriterium für den Beginn der Rettung: PaO2<60 mmHg für mehr als 30 Minuten bei FiO2=1,0, ohne dass eine reversible kardiorespiratorische Pathologie und/oder eine Fehlfunktion des Beatmungsgeräts vorliegt.

Bronchoskopien Bronchoalveoläre Lavage (BAL) BAL von ≤100 ml wird am Tag 1 und 5 nach der Einschreibung durchgeführt. Patienten haben Anspruch auf BAL, wenn ihr PaO2/FiO2 mehr als 12 Stunden lang 100 mmHg überschritten hat und sie mit einem Orotrachealtubus mit einem Innendurchmesser von ≥8,5 mm oder einem Tracheotomietubus intubiert sind. Nach dem faseroptischen bronchoskopischen Eingriff wird eine (zusätzliche) RM durchgeführt. BAL-Flüssigkeitsproben werden für mikrobiologische Kulturen, Zellzählung und die Bestimmung biologischer Marker verwendet. An den Tagen der bronchoskopischen Eingriffe werden die restlichen Blutproben, die für routinemäßige Laboruntersuchungen verwendet werden, zur Bestimmung der Konzentrationen biologischer Marker im peripheren Blut verwendet.

BAL-Flüssigkeitsstudien Der anfängliche 20-ml-Anteil des BAL-Flüssigkeitsaspirats (der der Bronchialprobe entspricht) wird für mikrobiologische Kulturen verschickt, der Rest wird in eiskalten Röhrchen gelagert. Anschließend wird die BAL-Flüssigkeit durch sterile Gaze gefiltert und 15 Minuten lang bei 4 Grad Celsius mit 500 g zentrifugiert. Der Überstand wird zur Bestimmung der Konzentrationen von Activin A, Entzündungsmarkern und oberflächenaktiven Proteinen verwendet. Das Sediment wird für die Gesamtzellzahl, die Bestimmung des Zelltyps und die Abschätzung der Zelllebensfähigkeit auf einer Neubauer-Platte verwendet. Sowohl der Überstand als auch das Sediment werden bei -70 Grad Celsius gelagert.

BAL-Zellstudien Diese Studien werden in einem zentrifugierten, mit Hämatoxylin-Eosin gefärbten Präparat mit einer Zellzahl von mindestens 300 zur Bestimmung des Zelltyps durchgeführt.

POTENZIELLE, PROTOKOLLBEZOGENE RISIKEN UND IHRE PRÄVENTION Mögliche Risiken: Hypoxämie, Hyperkapnie, Blutung, Arrhythmien, Barotrauma. Vorbeugende Maßnahmen: Präoxygenierung und Titration der Sedierung. Kontinuierliche Überwachung der kardiorespiratorischen Parameter während der Bronchoskopie. Bronchoskopie durch einen erfahrenen Endoskopiker in Anwesenheit eines erfahrenen Bedieners des konventionellen Beatmungsgeräts. Verwendung eines Trachealtubus mit maximalem Innendurchmesser in Verbindung mit einem Bronchoskop mit minimalem Außendurchmesser. Potenzielle Vorteile: BAL-Kultur zur zuverlässigen Identifizierung von Krankheitserregern, mit konsequenter Anwendung einer gezielten Antibiotikabehandlung und Vermeidung unnötig umfassender Antibiotikatherapien. Die zweite BAL-Probe ermöglicht die Bestätigung der Wirksamkeit der Antibiotikabehandlung durch die Dokumentation der Verringerung der Konzentrationen der koloniebildenden Einheiten der Krankheitserreger.

Da die Untersuchungsinterventionen des vorliegenden Studienprotokolls nahe an der abteilungsüblichen klinischen Praxis liegen, beantragten die Forscher die Charakterisierung des vorliegenden Studienprotokolls als „beobachtend“.

Patientennachsorge Tage 1–10 nach der Aufnahme: Aufzeichnung detaillierter Daten zu Atemmechanik, Gasaustausch, Hämodynamik, Ergebnissen von Labortests und medizinischer Behandlung. Tage 1–60 nach der Einschreibung: Aufzeichnung von Organversagen und Komplikationen im klinischen Verlauf. Das endgültige klinische Ergebnis, d. h. das Überleben bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus, wird ebenfalls dokumentiert.

Statistische Analyse Die Normalität der Verteilungen der Werte der biologischen Marker wird mit dem Kolmogorov-Smirnov-Test getestet. Logistische Regressionsmodelle, die die biologischen Marker als erklärende Variablen einbeziehen, werden verwendet, um ihre mögliche Auswirkung auf die klinischen Ergebnisse zu identifizieren. Darüber hinaus werden Betriebskennlinien des Empfängers erstellt, um den prognostischen Wert der biologischen Marker im Hinblick auf klinische Ergebnisse zu bewerten. Basierend auf früheren Daten schätzen die Forscher, dass für den Abschluss der Studie vollständige Daten von mindestens 50 Patienten erforderlich sein werden.

Das aktuelle Protokoll ist Teil des Protokolls des gleichzeitig beendeten NCT01478802