Kliniske og biologiske markører ved akutt respirasjonssvikt

Begrunnelse Overlevelse fra akutt respiratorisk distress (ARDS) har vært assosiert med kliniske (f.eks. alder, sepsis og organsvikt) og biologiske faktorer. Sistnevnte inkluderer inflammatoriske mediatorer (f.eks. cytokiner), faktorer for aktivering/skade av kapillærendotelet (f.eks. von Willebrand-faktor) og det alveolære epitelet (f.eks. intracellulært adhesjonsmolekyl-1), og faktorer assosiert med koagulasjons-/fibrinolysekaskaden (f.eks. protein C). Disse biokjemiske markørene har tidligere vært assosiert med varigheten av mekanisk ventilasjon, ARDS-indusert organdysfunksjon/svikt og pasientenes overlevelse. En kombinasjon av biokjemiske og kliniske markører kan være nyttig som et prognostisk verktøy i ARDS.

I en nylig eksperimentell studie viste etterforskerne at vekstfaktoren Activin A uttrykkes i lungene til rotter med ARDS ved nivåer som er sammenlignbare med de som er bestemt i den bronkoalveolære (BAL) skyllevæsken fra pasienter med ARDS. I den samme studien resulterte administrering av Activin A-hemmeren Folistatin i svekkelse av den histologiske skaden til den ARDS-påvirkede rottelungen.

Den nøyaktige rollen til Activin A/Folistatin ved akutt respirasjonssvikt assosiert med akutt lungeinflammatorisk patologi er ikke klarlagt ennå. Derfor er formålet med denne observasjonsstudien å undersøke rollen til Activin A/Folistatin i respirasjonssvikt på grunn av ARDS og/eller ventilatorassosiert lungebetennelse (VAP), i forhold til de andre biokjemiske markørene.

Metoder Pasienter Studieprotokollen er godkjent av Institutional Review Board ved Evaggelismos General Hospital, Athen, Hellas. Et studieinformasjonsark som beskriver de tilhørende potensielle risikoene og fordelene vil bli gitt til en førstegrads slektning til kvalifiserte pasienter. Deretter, etter en detaljert diskusjon av studien med etterforskeren(e), vil det bli bedt om et skriftlig informert samtykke.

Kontinuerlig overvåking av pasienter vil inkludere elektrokardiografisk ledning II, intraarterielt trykk [og/eller hjerteindeks (PICCO plus, Pulsion Medical Systems, München, Tyskland) - i samsvar med kliniske indikasjoner] og perifer oksygenmetning (SpO2). Vedlikehold av anestesi vil oppnås med intravenøs midazolam eller propofol og/eller fentanyl eller remifentanyl. Nevromuskulær blokade (cisatracurium) vil bli brukt i samsvar med nyere anbefalinger, og/eller som en del av behandlingen foreskrevet av behandlende lege. Oppfølgingen av pasientene vil vare i 60 dager eller frem til utskrivning fra sykehus (hvis det skjer tidligere enn dag 60 etter studieopptak).

Konvensjonell mekanisk ventilasjon (CMV)-strategi Pasienter som er kvalifisert for studien vil i utgangspunktet være på CMV ([Siemens 300C ventilator (Siemens, Berlin, Tyskland), med følgende FiO2/PEEP-kombinasjoner: 0,5/10-12 cm H2O, 0,6/14- 16 cm H2O, 0,7/14-16 cm H2O, 0,8/14-16 cm H2O, 0,9/16-18 cm H2O, 1,0/20-24 cm H2O. Hos pasienter med en kroppsmasseindeks på > 27 kg/m2 eller med et intraabdominalt trykk på > 15 cmH2O, vil positiviteten til endeekspiratorisk transpulmonært trykk bekreftes ved bruk av et esophagealt ballongkateter (når det er mulig). Når det gjelder pasienter med PaO2/FiO2 på mindre enn 200 mmHg, samsvarer bruken av høy PEEP med nylig publiserte data om relevante overlevelsesfordeler. Tidalvolumet vil være 5,5-7,5ml/kg spådd kroppsvekt med et maksimalt tillatt platåtrykk på ≤32 cmH2O. Målene for tidevannsvolum og platåtrykk vil være henholdsvis 6,0 ml/Kg predikert kroppsvekt og 30 cmH2O, forutsatt at de nedenfor nevnte gassutvekslingsmålene er oppnåelige. Respirasjonsfrekvensen vil bli justert slik at arteriell pH (pHa) vil variere fra 7,20 til 7,45 og forholdet mellom inspirasjon og ekspirasjonstid (I/E) vil være 1:2. Oksygeneringsmålene vil være som følger: SaO2=90-95 % eller PaO2=60-80 mmHg. Mål pHa vil være >7,20. I tilfeller med pHa på <7,20, vil pustekretsens dødrom reduseres ved å erstatte det rutinemessig brukte kateterfestet (Mallinckrodt Dar, Mirandola, Italia) med en kort vinkelkobling. Ytterligere tiltak for pHa-kontroll kan inkludere å øke tidalvolumet opp til 8,0 mL/Κg forutsagt kroppsvekt og respirasjonsfrekvensen opp til 35/min, og å starte en kontinuerlig bikarbonatinfusjon eller implementere ekstrakorporal fjerning av CO2.

PEEP/FiO2-algoritme

1. Rekrutteringsmanøver (RM) - Kontinuerlig positivt luftveistrykk på opptil 45 cmH2O i 40 s ved en FiO2 på 1,0 pluss påfølgende PEEP, FiO2-titrering slik at SaO2=90-95 %, eller PaO2=60-80 (En ekstra RM kan være administrert 5 og 10 timer etter den opprinnelige RM)
2. FiO2-reduksjon vil alltid gå foran PEEP-reduksjon.
3. Avvenning fra CMV vil bli initiert når målgassutveksling er oppnåelig ved en FiO2 på 0,5 og en PEEP på mindre 8 cmH2O.
4. RM kan administreres i løpet av de første 5 dagene av studieregistrering.

Redningsoksygenering Redningsoksygeneringsmetodikk kan omfatte høyfrekvent oscillasjon (HFO) med/uten luftrørsgassinufflasjon (TGI), liggende posisjonering, inhalert nitrogenoksid og ekstrakorporeal membranoksygenering. Varigheten av redningsoksygeneringsøkten vil være minst 10 timer med forbehold om ubegrenset forlengelse dersom PaO2<60 mmHg. Kriterium for redningsinitiering: PaO2<60 mmHg i mer enn 30 minutter ved FiO2=1,0, i fravær av reversibel kardio-respiratorisk patologi og/eller ventilatorfeil.

Bronkoskopier Bronkoalveolær lavage (BAL) BAL på ≤100 ml vil bli utført på dag 1 og 5 etter registrering. Pasienter vil være kvalifisert for BAL hvis deres PaO2/FiO2 har overskredet 100 mmHg i mer enn 12 timer og de intuberes med en orotrakeal tube med en indre diameter på ≥8,5 mm, eller en trakeostomi tube. En (ytterligere) RM vil bli utført etter den fiberoptiske bronkoskopiske prosedyren. BAL-væskeprøver vil bli brukt til mikrobiologiske kulturer, celletall og bestemmelse av biologiske markører. På dagene med bronkoskopiske prosedyrer, vil resten av blodprøvene som brukes til rutinemessige laboratorietester, brukes til å bestemme konsentrasjonen av biologiske markører i det perifere blodet.

BAL-væskestudier Den første 20-ml-delen av BAL-væskeaspiratet (som tilsvarer bronkialprøven) vil bli sendt til mikrobiologiske kulturer, og resten vil bli lagret i iskalde rør. Deretter vil BAL-væsken filtreres gjennom sterilt gasbind og sentrifugeres ved 500 g i 15 minutter ved 4 grader Celsius. Supernatanten vil bli brukt til å bestemme konsentrasjonene av Activin A, inflammatoriske markører og overflateaktive-relaterte proteiner. Sedimentet vil bli brukt til totalt celletall, bestemmelse av celletype og estimering av cellelevedyktighet på en Neubauer-plate. Både supernatanten og sedimentet vil bli lagret ved -70 grader Celsius.

BAL-cellestudier Disse studiene vil bli utført i et sentrifugert, hematoksylin-eosinfarget preparat med et celletall på minst 300 for celletypebestemmelse.

POTENSIELLE, PROTOKELLRELATERTE RISIKOER OG DERES FOREBYGGELSE Potensielle risikoer: Hypoksemi, hyperkapni, blødning, arytmier, barotrauma. Forebyggende tiltak: Pre-oksygenering og titrering av sedasjon. Kontinuerlig overvåking av kardio-respiratoriske parametere under bronkoskopi. Bronkoskopi av en erfaren endoskopist, i nærvær av en erfaren operatør av den konvensjonelle respiratoren. Bruk av trakealtube med maksimal innvendig diameter, i forbindelse med et bronkoskop med minimal ytre diameter. Potensielle fordeler: BAL-kultur for pålitelig identifisering av patogener, med påfølgende bruk av en målrettet antibiotikabehandling og unngåelse av unødvendig brede antibiotikakurer. Den andre BAL-prøven vil muliggjøre bekreftelse av effektiviteten av antibiotikabehandlingen gjennom dokumentasjon av reduksjonen i konsentrasjonene av de kolonidannende enhetene av patogenene.

Siden undersøkelsesintervensjonene til denne studieprotokollen er nær avdelingens, vanlige kliniske praksis, søkte etterforskerne om å karakterisere den nåværende studieprotokollen som "observasjons".

Pasientoppfølging Dag 1-10 etter innmelding: Registrering av detaljerte data om respirasjonsmekanikk, gassutveksling, hemodynamikk, resultater av laboratorietesting og medisinsk behandling. Dag 1-60 etter innmelding: Registrering av organsvikt og kliniske forløpskomplikasjoner. Det endelige kliniske utfallet, dvs. overlevelse til sykehusutskrivning, vil også bli dokumentert.

Statistisk analyse Normaliteten til fordelingene av verdiene til de biologiske markørene vil bli testet med Kolmogorov Smirnov-testen. Logistiske regresjonsmodeller inkludert de biologiske markørene som forklaringsvariabler vil bli brukt for å identifisere deres potensielle effekt på kliniske utfall. I tillegg vil mottakeroperasjonskarakteristiske kurver bli konstruert, for å vurdere den prognostiske verdien av de biologiske markørene med hensyn til kliniske utfall. Basert på tidligere data, anslår etterforskerne at fullstendige data fra minimum 50 pasienter vil være nødvendig for fullføring av studien.

Den nåværende protokollen utgjør en del av protokollen for samtidig terminert NCT01478802