Marqueurs cliniques et biologiques de l'insuffisance respiratoire aiguë

Justification La survie à la détresse respiratoire aiguë (SDRA) a été associée à des événements cliniques (p. l'âge, la septicémie et la défaillance d'un organe) et les facteurs biologiques. Ces derniers comprennent des médiateurs inflammatoires (par ex. cytokines), facteurs d'activation/endommagement de l'endothélium capillaire (ex. facteur de von Willebrand) et l'épithélium alvéolaire (par ex. molécule d'adhésion intracellulaire-1), et les facteurs associés à la cascade de coagulation/fibrinolyse (par exemple la protéine C). Ces marqueurs biochimiques ont été précédemment associés à la durée de la ventilation mécanique, au dysfonctionnement/défaillance organique induit par le SDRA et à la survie des patients. Une combinaison de marqueurs biochimiques et cliniques pourrait être utile comme outil pronostique dans le SDRA.

Dans une étude expérimentale récente, les chercheurs ont montré que le facteur de croissance Activine A est exprimé dans les poumons de rats atteints de SDRA à des niveaux comparables à ceux déterminés dans le liquide de lavage bronchoalvéolaire (BAL) de patients atteints de SDRA. Dans la même étude, l'administration de l'inhibiteur de l'activine A Folistatine a entraîné une atténuation des dommages histologiques du poumon de rat atteint de SDRA.

Le rôle précis de l'Activine A/Folistatine dans l'insuffisance respiratoire aiguë associée à une pathologie inflammatoire pulmonaire aiguë n'a pas encore été élucidé. Par conséquent, le but de la présente étude observationnelle est d'étudier le rôle de l'Activine A/Folistatine dans l'insuffisance respiratoire due au SDRA et/ou à la pneumonie associée au ventilateur (PAV), en relation avec les autres marqueurs biochimiques.

Méthodes Patients Le protocole d'étude a été approuvé par le comité d'examen institutionnel de l'hôpital général d'Evaggelismos, Athènes, Grèce. Une fiche d'information sur l'étude détaillant les risques et bénéfices potentiels associés sera fournie à un parent au premier degré des patients éligibles. Par la suite, après une discussion détaillée de l'étude avec le ou les investigateurs, un consentement éclairé écrit sera demandé.

La surveillance continue des patients comprendra la dérivation électrocardiographique II, la pression intra-artérielle [et/ou l'index cardiaque (PICCO plus, Pulsion Medical Systems, Munich, Allemagne) - en concordance avec les indications cliniques] et la saturation périphérique en oxygène (SpO2). Le maintien de l'anesthésie sera réalisé avec du midazolam intraveineux ou du propofol et/ou du fentanyl ou du rémifentanyl. Le blocage neuromusculaire (cisatracurium) sera utilisé en concordance avec les recommandations récentes, et/ou dans le cadre du traitement prescrit par les médecins traitants. Le suivi des patients durera 60 jours ou jusqu'à la sortie de l'hôpital (s'il survient avant le 60 jour après l'inscription à l'étude).

Stratégie de ventilation mécanique conventionnelle (CMV) Les patients éligibles pour l'étude seront initialement sous CMV ([ventilateur Siemens 300C (Siemens, Berlin, Allemagne), avec les combinaisons FiO2/PEP suivantes : 0,5/10-12 cm H2O, 0,6/14- 16 cm H2O, 0,7/14-16 cm H2O, 0,8/14-16 cm H2O, 0,9/16-18 cm H2O, 1,0/20-24 cm H2O. Chez les patients ayant un indice de masse corporelle > 27 kg/m2 ou une pression intra-abdominale > 15 cmH2O, la positivité de la pression transpulmonaire en fin d'expiration sera confirmée par l'utilisation d'un cathéter à ballonnet œsophagien (si possible). Concernant les patients avec une PaO2/FiO2 inférieure à 200 mmHg, l'utilisation d'une PEP élevée est cohérente avec les données récemment publiées sur les bénéfices pertinents en termes de survie. Le volume courant sera de 5,5 à 7,5 ml/kg poids corporel prévu avec une pression de plateau maximale autorisée de ≤32 cmH2O. Les objectifs pour le volume courant et la pression de plateau seront de 6,0 ml/kg de poids corporel prévu et de 30 cmH2O, respectivement, à condition que les objectifs d'échange de gaz mentionnés ci-dessous soient réalisables. La fréquence respiratoire sera ajustée de manière à ce que le pH artériel (pHa) soit compris entre 7,20 et 7,45 et que le rapport temps inspiratoire/expiratoire (I/E) soit de 1:2. Les cibles d'oxygénation seront les suivantes : SaO2=90-95% ou PaO2=60-80 mmHg. Le pHa cible sera > 7,20. Dans les cas de pHa <7,20, l'espace mort du circuit respiratoire sera réduit en remplaçant le support de cathéter couramment utilisé (Mallinckrodt Dar, Mirandola, Italie) par un connecteur angulaire court. Des mesures supplémentaires pour le contrôle du pHa peuvent inclure l'augmentation du volume courant jusqu'à 8,0 ml/Κg de poids corporel prévu et la fréquence respiratoire jusqu'à 35/min, et le démarrage d'une perfusion continue de bicarbonate ou la mise en œuvre d'une élimination extracorporelle du CO2.

Algorithme PEP/FiO2

1. Manœuvre de recrutement (RM) - Pression positive continue des voies respiratoires jusqu'à 45 cmH2O pendant 40 s à une FiO2 de 1,0 plus PEP ultérieure, titrage FiO2 de sorte que SaO2 = 90-95 %, ou PaO2 = 60-80 (Une RM supplémentaire peut être administré à 5 et 10 heures après le RM initial)
2. La réduction de la FiO2 précédera toujours la réduction de la PEP.
3. Le sevrage du CMV sera initié lorsque l'échange gazeux cible est réalisable à une FiO2 de 0,5 et une PEP inférieure à 8 cmH2O.
4. Les RM peuvent être administrés au cours des 5 premiers jours d'inscription à l'étude.

Oxygénation de secours La méthodologie d'oxygénation de secours peut inclure l'oscillation à haute fréquence (HFO) avec/sans insufflation de gaz trachéal (TGI), le positionnement en décubitus ventral, l'inhalation d'oxyde nitrique et l'oxygénation extracorporelle de la membrane. La durée de la séance d'oxygénation de secours sera d'au moins 10 heures avec possibilité de prolongation illimitée si PaO2<60 mmHg. Critère de déclenchement du sauvetage : PaO2<60 mmHg pendant plus de 30 min à FiO2=1,0, en l'absence de pathologie cardio-respiratoire réversible et/ou de dysfonctionnement du ventilateur.

Bronchoscopies Lavage bronchoalvéolaire (BAL) Un BAL ≤ 100 mL sera effectué les jours 1 et 5 après l'inscription. Les patients seront éligibles pour BAL si leur PaO2/FiO2 a dépassé 100 mmHg pendant plus de 12 heures et s'ils sont intubés avec un tube orotrachéal d'un diamètre interne ≥8,5 mm, ou un tube de trachéotomie. Un RM (supplémentaire) sera effectué après la procédure de bronchoscopie par fibre optique. Les échantillons de liquide BAL seront utilisés pour les cultures microbiologiques, le comptage cellulaire et la détermination de marqueurs biologiques. Les jours des procédures bronchoscopiques, le reste des échantillons de sang utilisés pour les tests de laboratoire de routine, sera utilisé pour la détermination des concentrations de marqueurs biologiques dans le sang périphérique.

Études de fluide BAL La portion initiale de 20 ml de l'aspiration de fluide BAL (qui correspond à l'échantillon bronchique) sera envoyée pour des cultures microbiologiques, et le reste sera stocké dans des tubes glacés. Par la suite, le fluide BAL sera filtré à travers une gaze stérile et centrifugé à 500 g pendant 15 min à 4 degrés Celsius. Le surnageant sera utilisé pour la détermination des concentrations d'Activine A, de marqueurs inflammatoires et de protéines liées aux surfactants. Le sédiment sera utilisé pour le comptage cellulaire total, la détermination du type de cellule et l'estimation de la viabilité cellulaire sur une plaque de Neubauer. Le surnageant et le sédiment seront stockés à -70 degrés Celsius.

Études sur cellules BAL Ces études seront menées dans une préparation centrifugée colorée à l'hématoxyline-éosine avec un nombre de cellules d'au moins 300 pour la détermination du type cellulaire.

RISQUES POTENTIELS LIÉS AU PROTOCOLE ET LEUR PRÉVENTION Risques potentiels : Hypoxémie, Hypercapnie, Hémorragie, Arythmies, Barotraumatisme. Mesures préventives : Pré-oxygénation et titration de la sédation. Surveillance continue des paramètres cardio-respiratoires pendant la bronchoscopie. Bronchoscopie par un endoscopiste expérimenté, en présence d'un opérateur expérimenté du ventilateur conventionnel. Utilisation d'un tube trachéal de diamètre interne maximal, en conjonction avec un bronchoscope de diamètre externe minimal. Avantages potentiels : culture BAL pour une identification fiable des agents pathogènes, avec l'utilisation conséquente d'un traitement antibiotique ciblé et l'évitement de schémas antibiotiques inutilement larges. Le deuxième échantillon de BAL permettra de confirmer l'efficacité du traitement antibiotique par la documentation de la réduction des concentrations des unités formant colonie des pathogènes.

Étant donné que les interventions expérimentales du présent protocole d'étude sont proches de la pratique clinique départementale et courante, les enquêteurs ont demandé la caractérisation du présent protocole d'étude comme "observationnel".

Suivi des patients Jours 1 à 10 après l'inscription : Enregistrement de données détaillées sur la mécanique respiratoire, les échanges gazeux, l'hémodynamique, les résultats des tests de laboratoire et le traitement médical. Jours 1 à 60 après l'inscription : Enregistrement des défaillances d'organes et des complications de l'évolution clinique. Le résultat clinique final, c'est-à-dire la survie jusqu'à la sortie de l'hôpital, sera également documenté.

Analyse statistique La normalité des distributions des valeurs des marqueurs biologiques sera testée avec le test de Kolmogorov Smirnov. Des modèles de régression logistique incluant les marqueurs biologiques comme variables explicatives seront utilisés pour identifier leur effet potentiel sur les résultats cliniques. De plus, des courbes caractéristiques de fonctionnement du récepteur seront construites, afin d'évaluer la valeur pronostique des marqueurs biologiques par rapport aux résultats cliniques. Sur la base de données antérieures, les enquêteurs estiment que des données complètes d'un minimum de 50 patients seront nécessaires pour l'achèvement de l'étude.

Le protocole actuel fait partie du protocole de NCT01478802 résilié simultanément