Klinische en biologische markers bij acuut ademhalingsfalen

Overleving van acute ademhalingsproblemen (ARDS) is in verband gebracht met klinische (bijv. leeftijd, sepsis en orgaanfalen) en biologische factoren. Deze laatste omvatten ontstekingsmediatoren (bijv. cytokinen), factoren van activering/beschadiging van het capillaire endotheel (bijv. von Willebrand-factor) en het alveolaire epitheel (bijv. intracellulair adhesiemolecuul-1), en factoren die verband houden met de coagulatie/fibrinolyse-cascade (bijv. proteïne C). Deze biochemische markers zijn eerder in verband gebracht met de duur van mechanische beademing, de door ARDS geïnduceerde disfunctie/falen van organen en de overleving van de patiënten. Een combinatie van biochemische en klinische markers kan nuttig zijn als prognostisch hulpmiddel bij ARDS.

In een recent experimenteel onderzoek toonden de onderzoekers aan dat de groeifactor Activine A in de longen van ratten met ARDS tot expressie wordt gebracht op niveaus die vergelijkbaar zijn met die bepaald in de bronchoalveolaire (BAL) lavagevloeistof van patiënten met ARDS. In hetzelfde onderzoek resulteerde de toediening van de Activine A-remmer Folistatin in verzwakking van de histologische schade van de door ARDS aangetaste rattenlong.

De precieze rol van Activine A/Folistatine bij acuut respiratoir falen geassocieerd met acute longontstekingspathologie is nog niet opgehelderd. Daarom is het doel van de huidige, observationele studie om de rol van Activine A/Folistatine bij respiratoire insufficiëntie als gevolg van ARDS en/of ventilator-geassocieerde pneumonie (VAP) te onderzoeken, in relatie tot de andere biochemische markers.

Methoden Patiënten Het onderzoeksprotocol is goedgekeurd door de Institutional Review Board van het Evaggelismos General Hospital, Athene, Griekenland. Een studie-informatieblad met gedetailleerde informatie over de bijbehorende potentiële risico's en voordelen zal worden verstrekt aan een familielid in de eerste graad van in aanmerking komende patiënten. Vervolgens zal, na een gedetailleerde bespreking van het onderzoek met de onderzoeker(s), een schriftelijke geïnformeerde toestemming worden gevraagd.

Continue bewaking van patiënten omvat elektrocardiografische lead II, intra-arteriële druk [en/of cardiale index (PICCO plus, Pulsion Medical Systems, München, Duitsland) - in overeenstemming met klinische indicaties] en perifere zuurstofverzadiging (SpO2). Handhaving van de anesthesie wordt bereikt met intraveneus midazolam of propofol en/of fentanyl of remifentanyl. Neuromusculaire blokkade (cisatracurium) zal worden gebruikt in overeenstemming met recente aanbevelingen en/of als onderdeel van de door de behandelende artsen voorgeschreven behandeling. De follow-up van de patiënten duurt 60 dagen of tot ontslag uit het ziekenhuis (als dit eerder gebeurt dan dag 60 na inschrijving in het onderzoek).

Strategie voor conventionele mechanische beademing (CMV) Patiënten die in aanmerking komen voor het onderzoek zullen in eerste instantie worden behandeld met CMV ([Siemens 300C-ventilator (Siemens, Berlijn, Duitsland), met de volgende FiO2/PEEP-combinaties: 0,5/10-12 cm H2O, 0,6/14- 16 cm H2O, 0,7/14-16 cm H2O, 0,8/14-16 cm H2O, 0,9/16-18 cm H2O, 1,0/20-24 cm H2O. Bij patiënten met een body mass index van > 27 kg/m2 of met een intra-abdominale druk van > 15 cmH2O zal de positiviteit van de eind-expiratoire transpulmonale druk worden bevestigd met behulp van een slokdarmballonkatheter (indien mogelijk). Voor patiënten met een PaO2/FiO2 van minder dan 200 mmHg is het gebruik van een hoge PEEP consistent met recent gepubliceerde gegevens over relevante overlevingsvoordelen. Het ademvolume zal 5,5-7,5 ml/kg zijn voorspeld lichaamsgewicht met een maximaal toelaatbare plateaudruk van ≤32 cmH2O. De doelen voor teugvolume en plateaudruk zijn respectievelijk 6,0 ml/kg voorspeld lichaamsgewicht en 30 cmH2O, op voorwaarde dat de onderstaande gasuitwisselingsdoelen haalbaar zijn. De ademhalingsfrequentie zal worden aangepast zodat de arteriële pH (pHa) zal variëren van 7,20 tot 7,45 en de verhouding tussen inspiratie en expiratoire tijd (I/E) zal 1:2 zijn. Oxygenatiedoelen zijn als volgt: SaO2=90-95% of PaO2=60-80 mmHg. De doel-pHa zal >7,20 zijn. In gevallen van een pHa van <7,20 wordt de dode ruimte van het ademhalingscircuit verminderd door de routinematig gebruikte katheterbevestiging (Mallinckrodt Dar, Mirandola, Italië) te vervangen door een korte hoekige connector. Aanvullende maatregelen voor pHa-controle kunnen bestaan ​​uit het verhogen van het teugvolume tot 8,0 ml/Κg voorspeld lichaamsgewicht en de ademhalingsfrequentie tot 35/min, en het starten van een continue bicarbonaatinfusie of het implementeren van extracorporale verwijdering van CO2.

PEEP/FiO2-algoritme

1. Wervingsmanoeuvre (RM) - Continue positieve luchtwegdruk tot 45 cmH2O gedurende 40 s bij een FiO2 van 1,0 plus daaropvolgende PEEP, FiO2-titratie zodat SaO2=90-95%, of PaO2=60-80 (Een extra RM kan worden toegediend op 5 en 10 uur na de originele RM)
2. FiO2-reductie gaat altijd vooraf aan PEEP-reductie.
3. Het ontwennen van CMV wordt gestart wanneer de doelgasuitwisseling haalbaar is bij een FiO2 van 0,5 en een PEEP van minder dan 8 cmH2O.
4. RM's kunnen worden toegediend tijdens de eerste 5 dagen van studie-inschrijving.

Rescue-oxygenatie Methodologie voor reddingsoxygenatie kan bestaan ​​uit hoogfrequente oscillatie (HFO) met/zonder tracheale gasinsufflatie (TGI), buikligging, geïnhaleerd stikstofmonoxide en extracorporale membraanoxygenatie. De duur van de reddingsoxygenatiesessie is minimaal 10 uur met een onbeperkte verlenging als PaO2<60 mmHg. Criterium voor reddingsinitiatie: PaO2<60 mmHg gedurende meer dan 30 min bij FiO2=1,0, bij afwezigheid van enige reversibele cardio-respiratoire pathologie en/of storing van het beademingsapparaat.

Bronchoscopieën Bronchoalveolaire lavage (BAL) Een BAL van ≤100 ml wordt uitgevoerd op dag 1 en 5 na inschrijving. Patiënten komen in aanmerking voor BAL als hun PaO2/FiO2 gedurende meer dan 12 uur hoger is dan 100 mmHg en ze zijn geïntubeerd met een orotracheale tube met een inwendige diameter van ≥8,5 mm of een tracheacanule. Na de fiberoptische bronchoscopische procedure wordt een (aanvullende) RM uitgevoerd. BAL-vloeistofmonsters zullen worden gebruikt voor microbiologische culturen, celtelling en de bepaling van biologische markers. Op de dagen van de bronchoscopische procedures zal de rest van de bloedmonsters die worden gebruikt voor routinematig laboratoriumonderzoek, worden gebruikt voor de bepaling van de concentraties van biologische markers in het perifere bloed.

BAL-vloeistofonderzoeken Het eerste deel van 20 ml van het BAL-vloeistofaspiraat (dat overeenkomt met het bronchiale monster) wordt opgestuurd voor microbiologische kweken en de rest wordt opgeslagen in ijskoude buisjes. Vervolgens wordt de BAL-vloeistof gefilterd door steriel gaas en gecentrifugeerd bij 500 g gedurende 15 minuten bij 4 graden Celcius. Het supernatant zal worden gebruikt voor de bepaling van de concentraties van Activine A, ontstekingsmarkers en aan oppervlakteactieve stoffen gerelateerde eiwitten. Het sediment zal worden gebruikt voor het totale aantal cellen, de bepaling van het celtype en de schatting van de levensvatbaarheid van de cellen op een Neubauer-plaat. Zowel het supernatant als het sediment worden bewaard bij -70 graden Celcius.

BAL-celstudies Deze studies zullen worden uitgevoerd in een gecentrifugeerd, met hematoxyline-eosine gekleurd preparaat met een celtelling van ten minste 300 voor bepaling van het celtype.

MOGELIJKE, PROTOCOLGERELATEERDE RISICO'S EN HUN PREVENTIE Potentiële risico's: hypoxemie, hypercapnie, bloeding, aritmieën, barotrauma. Preventieve maatregelen: Pre-oxygenatie en titratie van sedatie. Continue monitoring van cardio-respiratoire parameters tijdens bronchoscopie. Bronchoscopie door een ervaren endoscopist, in aanwezigheid van een ervaren bediener van het conventionele beademingsapparaat. Gebruik van een tracheatube met maximale binnendiameter, in combinatie met een bronchoscoop met minimale buitendiameter. Potentiële voordelen: BAL-kweek voor betrouwbare identificatie van ziekteverwekkers, met consequent gebruik van een gerichte antibioticabehandeling en het vermijden van onnodig brede antibioticaregimes. Het tweede BAL-monster zal de bevestiging van de effectiviteit van de antibioticabehandeling mogelijk maken door de vermindering van de concentraties van de kolonievormende eenheden van de ziekteverwekkers te documenteren.

Aangezien de onderzoeksinterventies van het huidige studieprotocol dicht bij de gebruikelijke klinische praktijk van de afdeling liggen, vroegen de onderzoekers om de karakterisering van het huidige studieprotocol als "observationeel".

Follow-up van de patiënt Dagen 1-10 na inschrijving: Registratie van gedetailleerde gegevens over respiratoire mechanica, gasuitwisseling, hemodynamica, resultaten van laboratoriumtests en medische behandeling. Dagen 1-60 na inschrijving: registratie van orgaanfalen en klinische beloopcomplicaties. Het uiteindelijke klinische resultaat, d.w.z. overleving tot ontslag uit het ziekenhuis, zal ook worden gedocumenteerd.

Statistische analyse De normaliteit van de verdelingen van de waarden van de biologische markers zal worden getest met de Kolmogorov Smirnov-test. Logistische regressiemodellen inclusief de biologische markers als verklarende variabelen zullen worden gebruikt om hun potentiële effect op klinische uitkomsten te identificeren. Daarnaast zullen receiver operating-karakteristieken worden geconstrueerd om de prognostische waarde van de biologische markers met betrekking tot klinische uitkomsten te beoordelen. Op basis van eerdere gegevens schatten de onderzoekers dat volledige gegevens van minimaal 50 patiënten nodig zullen zijn om de studie af te ronden.

Het huidige protocol maakt deel uit van het protocol van gelijktijdig beëindigde NCT01478802