Kliniska och biologiska markörer vid akut andningssvikt

Bakgrund Överlevnad från akut andnöd (ARDS) har associerats med kliniska (t.ex. ålder, sepsis och organsvikt) och biologiska faktorer. De senare inkluderar inflammatoriska mediatorer (t.ex. cytokiner), faktorer för aktivering/skada av kapillärendotelet (t.ex. von Willebrand-faktor) och det alveolära epitelet (t.ex. intracellulär adhesionsmolekyl-1), och faktorer associerade med koagulations-/fibrinolyskaskaden (t.ex. protein C). Dessa biokemiska markörer har tidigare associerats med varaktigheten av mekanisk ventilation, ARDS-inducerad organdysfunktion/-misslyckande och patienternas överlevnad. En kombination av biokemiska och kliniska markörer kan vara användbar som ett prognostiskt verktyg vid ARDS.

I en nyligen genomförd experimentell studie visade forskarna att tillväxtfaktorn Activin A uttrycks i lungorna hos råttor med ARDS i nivåer som är jämförbara med de som bestäms i den bronkoalveolära (BAL) sköljvätskan från patienter med ARDS. I samma studie resulterade administreringen av Activin A-hämmaren Folistatin i försvagning av den histologiska skadan av den ARDS-drabbade råttlungan.

Den exakta rollen för Activin A/Folistatin vid akut andningssvikt associerad med akut lunginflammatorisk patologi har ännu inte klarlagts. Därför är syftet med föreliggande observationsstudie att undersöka rollen av Activin A/Folistatin vid andningssvikt på grund av ARDS och/eller ventilatorassocierad pneumoni (VAP), i relation till de andra biokemiska markörerna.

Metoder Patienter Studieprotokollet har godkänts av Institutional Review Board vid Evaggelismos General Hospital, Aten, Grekland. Ett studieinformationsblad som beskriver de associerade potentiella riskerna och fördelarna kommer att tillhandahållas till en första gradens släkting till berättigade patienter. Därefter, efter en detaljerad diskussion av studien med utredarna, kommer ett skriftligt informerat samtycke att begäras.

Kontinuerlig övervakning av patienter kommer att inkludera elektrokardiografisk ledning II, intraarteriellt tryck [och/eller hjärtindex (PICCO plus, Pulsion Medical Systems, München, Tyskland) - i enlighet med kliniska indikationer] och perifer syremättnad (SpO2). Upprätthållande av anestesi kommer att uppnås med intravenös midazolam eller propofol och/eller fentanyl eller remifentanyl. Neuromuskulär blockad (cisatracurium) kommer att användas i enlighet med de senaste rekommendationerna och/eller som en del av den behandling som ordinerats av de behandlande läkarna. Uppföljningen av patienterna kommer att pågå i 60 dagar eller fram till utskrivning från sjukhuset (om det inträffar tidigare än dag 60 efter studieregistreringen).

Konventionell mekanisk ventilation (CMV)-strategi Patienter som är kvalificerade för studien kommer initialt att gå på CMV ([Siemens 300C ventilator (Siemens, Berlin, Tyskland), med följande FiO2/PEEP-kombinationer: 0,5/10-12 cm H2O, 0,6/14- 16 cm H2O, 0,7/14-16 cm H2O, 0,8/14-16 cm H2O, 0,9/16-18 cm H2O, 1,0/20-24 cm H2O. Hos patienter med ett kroppsmassaindex på > 27 kg/m2 eller med ett intraabdominalt tryck på > 15 cmH2O, kommer positiviteten hos det slutexpiratoriska transpulmonella trycket att bekräftas med användning av en esofagusballongkateter (när det är möjligt). När det gäller patienter med PaO2/FiO2 på mindre än 200 mmHg överensstämmer användningen av en hög PEEP med nyligen publicerade data om relevanta överlevnadsfördelar. Tidalvolymen kommer att vara 5,5-7,5 ml/kg förutspådd kroppsvikt med ett maximalt tillåtet platåtryck på ≤32 cmH2O. Målen för tidvattenvolym och platåtryck kommer att vara 6,0 ml/kg beräknad kroppsvikt respektive 30 cmH2O, förutsatt att de nedan nämnda gasutbytesmålen är uppnåbara. Andningsfrekvensen kommer att justeras så att arteriellt pH (pHa) kommer att variera från 7,20 till 7,45 och förhållandet mellan inandning och utandningstid (I/E) kommer att vara 1:2. Syresättningsmålen kommer att vara följande: SaO2=90-95% eller PaO2=60-80 mmHg. Mål pHa kommer att vara >7,20. I fall av pHa <7,20 kommer andningskretsens dödutrymme att reduceras genom att ersätta det rutinmässigt använda kateterfästet (Mallinckrodt Dar, Mirandola, Italien) med en kort vinkelkontakt. Ytterligare åtgärder för pHa-kontroll kan inkludera att öka tidalvolymen upp till 8,0 mL/Κg beräknad kroppsvikt och andningshastigheten upp till 35/min, och att starta en kontinuerlig bikarbonatinfusion eller implementera extrakorporealt avlägsnande av CO2.

PEEP/FiO2-algoritm

1. Rekryteringsmanöver (RM) - Kontinuerligt positivt luftvägstryck på upp till 45 cmH2O i 40 s vid en FiO2 på 1,0 plus efterföljande PEEP, FiO2-titrering så att SaO2=90-95 % eller PaO2=60-80 (En ytterligare RM kan vara administreras 5 och 10 timmar efter den ursprungliga RM)
2. FiO2-reduktion kommer alltid att föregå PEEP-reduktion.
3. Avvänjning från CMV kommer att initieras när målgasutbytet kan uppnås vid ett FiO2 på 0,5 och ett PEEP på mindre än 8 cmH2O.
4. RMs kan administreras under de första 5 dagarna av studieregistreringen.

Rescue oxygenation Rescue oxygenation methodology kan inkludera högfrekvent oscillation (HFO) med/utan luftrörsgasinblåsning (TGI), liggande positionering, inhalerad kväveoxid och extrakorporeal membransyresättning. Varaktigheten av räddningssyresättningssessionen kommer att vara minst 10 timmar med hänsyn till en obegränsad förlängning om PaO2<60 mmHg. Kriterium för räddningsinitiering: PaO2<60 mmHg i mer än 30 minuter vid FiO2=1,0, i frånvaro av någon reversibel kardio-respiratorisk patologi och/eller ventilatorfel.

Bronkoskopier Bronkoalveolär sköljning (BAL) BAL på ≤100 mL kommer att utföras dag 1 och 5 efter inskrivningen. Patienter kommer att vara berättigade till BAL om deras PaO2/FiO2 har överskridit 100 mmHg i mer än 12 timmar och de intuberas med en orotrakealtub med en innerdiameter på ≥8,5 mm, eller en trakeostomislang. En (ytterligare) RM kommer att utföras efter den fiberoptiska bronkoskopiska proceduren. BAL-vätskeprover kommer att användas för mikrobiologiska kulturer, cellantal och bestämning av biologiska markörer. På dagarna för de bronkoskopiska procedurerna kommer resten av blodproverna som används för rutinmässiga laboratorietester att användas för att bestämma koncentrationerna av biologiska markörer i det perifera blodet.

BAL-vätskestudier Den initiala 20 ml-delen av BAL-vätskeaspiratet (vilket motsvarar bronkialprovet) kommer att skickas för mikrobiologiska odlingar, och resten kommer att lagras i iskalla rör. Därefter kommer BAL-vätskan att filtreras genom steril gasväv och centrifugeras vid 500 g i 15 minuter vid 4 grader Celcius. Supernatanten kommer att användas för bestämning av koncentrationerna av Activin A, inflammatoriska markörer och tensidrelaterade proteiner. Sedimentet kommer att användas för totalt cellantal, bestämning av celltyp och uppskattning av cellviabilitet på en Neubauer-platta. Både supernatanten och sedimentet kommer att lagras vid -70 grader Celsius.

BAL-cellstudier Dessa studier kommer att utföras i ett centrifugerat, hematoxylin-eosinfärgat preparat med ett cellantal på minst 300 för celltypsbestämning.

POTENTIELLA, PROTOKOLLRELATERADE RISKER OCH DESS FÖREBYGGANDE Potentiella risker: Hypoxemi, Hyperkapni, Blödning, Arytmier, Barotrauma. Förebyggande åtgärder: Försyresättning och titrering av sedering. Kontinuerlig övervakning av kardio-respiratoriska parametrar under bronkoskopi. Bronkoskopi av en erfaren endoskopist, i närvaro av en erfaren operatör av den konventionella ventilatorn. Användning av trakealtub med maximal innerdiameter, i kombination med ett bronkoskop med minimal ytterdiameter. Potentiella fördelar: BAL-kultur för tillförlitlig identifiering av patogener, med åtföljande användning av en riktad antibiotikabehandling och undvikande av onödigt breda antibiotikakurer. Det andra BAL-provet kommer att möjliggöra bekräftelse av effektiviteten av antibiotikabehandlingen genom dokumentation av minskningen av koncentrationerna av de kolonibildande enheterna av patogenerna.

Eftersom det aktuella studieprotokollets undersökningsinterventioner ligger nära institutionens, vanliga kliniska praxis, ansökte utredarna om att det föreliggande studieprotokollet skulle karakteriseras som "observations".

Patientuppföljning Dag 1-10 efter inskrivning: Registrering av detaljerade data om andningsmekanik, gasutbyte, hemodynamik, resultat av laboratorietester och medicinsk behandling. Dag 1-60 efter inskrivning: Registrering av organsvikt och kliniska förloppskomplikationer. Det slutliga kliniska resultatet, d.v.s. överlevnad till sjukhusutskrivning, kommer också att dokumenteras.

Statistisk analys Normaliteten för fördelningarna av värdena för de biologiska markörerna kommer att testas med Kolmogorov Smirnov-testet. Logistiska regressionsmodeller inklusive de biologiska markörerna som förklarande variabler kommer att användas för att identifiera deras potentiella effekt på kliniska resultat. Dessutom kommer mottagarens funktionskarakteristiska kurvor att konstrueras för att bedöma det prognostiska värdet av de biologiska markörerna med avseende på kliniska utfall. Baserat på tidigare data uppskattar utredarna att fullständiga data från minst 50 patienter kommer att behövas för att slutföra studien.

Det aktuella protokollet utgör en del av protokollet för samtidigt avslutad NCT01478802