Marcadores Clínicos e Biológicos na Insuficiência Respiratória Aguda

Justificativa A sobrevivência do desconforto respiratório agudo (SDRA) tem sido associada a sintomas clínicos (p. idade, sepse e falência de órgãos) e fatores biológicos. Estes últimos incluem mediadores inflamatórios (p. citocinas), fatores de ativação/dano do endotélio capilar (ex. fator de von Willebrand) e o epitélio alveolar (p. molécula de adesão intracelular-1) e fatores associados à cascata de coagulação/fibrinólise (por exemplo, proteína C). Esses marcadores bioquímicos foram previamente associados à duração da ventilação mecânica, à disfunção/falha orgânica induzida pela SDRA e à sobrevida dos pacientes. Uma combinação de marcadores bioquímicos e clínicos pode ser útil como ferramenta de prognóstico na SDRA.

Em um estudo experimental recente, os pesquisadores mostraram que o fator de crescimento Activina A é expresso nos pulmões de ratos com SDRA em níveis comparáveis ​​aos determinados no fluido de lavagem broncoalveolar (BAL) de pacientes com SDRA. No mesmo estudo, a administração do inibidor de Ativina A, Folistatina, resultou na atenuação do dano histológico do pulmão de ratos afetados por ARDS.

O papel preciso da Ativina A/Folistatina na insuficiência respiratória aguda associada à patologia inflamatória pulmonar aguda ainda não foi elucidado. Portanto, o objetivo do presente estudo observacional é investigar o papel da Ativina A/Folistatina na insuficiência respiratória por SDRA e/ou pneumonia associada à ventilação mecânica (PAV), em relação aos outros marcadores bioquímicos.

Métodos Pacientes O protocolo do estudo foi aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional do Hospital Geral Evaggelismos, Atenas, Grécia. Uma folha de informações do estudo detalhando os riscos e benefícios potenciais associados será fornecida a um parente de primeiro grau de pacientes elegíveis. Posteriormente, após uma discussão detalhada do estudo com o(s) investigador(es), será solicitado um consentimento informado por escrito.

O monitoramento contínuo dos pacientes incluirá derivação eletrocardiográfica II, pressão intra-arterial [e/ou índice cardíaco (PICCO plus, Pulsion Medical Systems, Munique, Alemanha) - de acordo com as indicações clínicas] e saturação periférica de oxigênio (SpO2). A manutenção da anestesia será obtida com midazolam ou propofol intravenoso e/ou fentanil ou remifentanil. O bloqueio neuromuscular (cisatracúrio) será utilizado de acordo com as recomendações recentes e/ou como parte do tratamento prescrito pelos médicos assistentes. O acompanhamento dos pacientes durará 60 dias ou até a alta hospitalar (se ocorrer antes do 60º dia após a inscrição no estudo).

Estratégia de Ventilação Mecânica Convencional (CMV) Os pacientes elegíveis para o estudo estarão inicialmente em CMV ([ventilador Siemens 300C (Siemens, Berlim, Alemanha), com as seguintes combinações de FiO2/PEEP: 0,5/10-12 cm H2O, 0,6/14- 16 cm H2O, 0,7/14-16 cm H2O, 0,8/14-16 cm H2O, 0,9/16-18 cm H2O, 1,0/20-24 cm H2O. Em pacientes com índice de massa corporal > 27 kg/m2 ou com pressão intra-abdominal > 15 cmH2O, a positividade da pressão transpulmonar expiratória final será confirmada com o uso de cateter balão esofágico (quando viável). Em relação aos pacientes com PaO2/FiO2 menor que 200 mmHg, o uso de PEEP alta é consistente com dados publicados recentemente sobre benefícios relevantes de sobrevida. O volume corrente será de 5,5-7,5ml/kg peso corporal previsto com uma pressão de platô máxima permitida de ≤32 cmH2O. As metas de volume corrente e pressão de platô serão de 6,0 ml/Kg de peso corporal predito e 30 cmH2O, respectivamente, desde que as metas de troca gasosa mencionadas abaixo sejam alcançáveis. A frequência respiratória será ajustada de forma que o pH arterial (pHa) varie de 7,20 a 7,45 e a relação entre tempo inspiratório e expiratório (I/E) seja 1:2. As metas de oxigenação serão as seguintes: SaO2=90-95% ou PaO2=60-80 mmHg. O pHa alvo será >7,20. Em casos de pHa <7,20, o espaço morto do circuito respiratório será reduzido pela substituição do cateter usado rotineiramente (Mallinckrodt Dar, Mirandola, Itália) por um conector angular curto. Medidas adicionais para o controle do pHa podem incluir aumentar o volume corrente até 8,0 mL/Κg de peso corporal previsto e a frequência respiratória até 35/min, e iniciar uma infusão contínua de bicarbonato ou implementar a remoção extracorpórea de CO2.

Algoritmo PEEP/FiO2

1. Manobra de Recrutamento (RM) - Pressão positiva contínua nas vias aéreas de até 45 cmH2O por 40 s em uma FiO2 de 1,0 mais PEEP subsequente, titulação de FiO2 de modo que SaO2=90-95% ou PaO2=60-80 (um RM adicional pode ser administrados 5 e 10 horas após o RM original)
2. A redução da FiO2 sempre precederá a redução da PEEP.
3. O desmame do CMV será iniciado quando a meta de troca gasosa for alcançável com uma FiO2 de 0,5 e uma PEEP inferior a 8 cmH2O.
4. RMs podem ser administrados durante os primeiros 5 dias de inscrição no estudo.

Oxigenação de resgate A metodologia de oxigenação de resgate pode incluir oscilação de alta frequência (HFO) com/sem insuflação de gás traqueal (TGI), posição prona, óxido nítrico inalado e oxigenação por membrana extracorpórea. A duração da sessão de oxigenação de resgate será de no mínimo 10 horas com permissão para extensão ilimitada se PaO2<60 mmHg. Critério de início do resgate: PaO2<60 mmHg por mais de 30 min em FiO2=1,0, na ausência de qualquer patologia cardiorrespiratória reversível e/ou mau funcionamento do ventilador.

Broncoscopias Lavagem broncoalveolar (BAL) BAL de ≤100 mL será realizada no dia 1 e 5 após a inscrição. Os pacientes serão elegíveis para BAL se sua PaO2/FiO2 exceder 100 mmHg por mais de 12 horas e forem intubados com um tubo orotraqueal com diâmetro interno ≥8,5 mm ou um tubo de traqueostomia. Uma RM (adicional) será realizada após o procedimento broncoscópico de fibra óptica. Amostras do fluido LBA serão utilizadas para culturas microbiológicas, contagem de células e determinação de marcadores biológicos. Nos dias dos procedimentos broncoscópicos, o restante das amostras de sangue utilizadas para exames laboratoriais de rotina, serão utilizadas para a determinação das concentrações de marcadores biológicos no sangue periférico.

Estudos do LBA A porção inicial de 20 mL do aspirado do LBA (que corresponde à amostra brônquica) será enviada para culturas microbiológicas, e o restante será armazenado em tubos gelados. Posteriormente, o líquido LBA será filtrado através de gaze estéril e centrifugado a 500 g por 15 min a 4 graus Celsius. O sobrenadante será utilizado para a determinação das concentrações de Activina A, marcadores inflamatórios e proteínas relacionadas ao surfactante. O sedimento será utilizado para contagem total de células, determinação do tipo celular e estimativa da viabilidade celular em placa de Neubauer. Tanto o sobrenadante quanto o sedimento serão armazenados a -70 graus Celsius.

Estudos de células BAL Estes estudos serão conduzidos em uma preparação centrifugada e corada com hematoxilina-eosina com uma contagem de células de pelo menos 300 para determinação do tipo de célula.

RISCOS POTENCIAIS RELACIONADOS AO PROTOCOLO E SUA PREVENÇÃO Riscos potenciais: Hipoxemia, Hipercapnia, Hemorragia, Arritmias, Barotrauma. Medidas preventivas: Pré-oxigenação e titulação da sedação. Monitorização contínua dos parâmetros cardiorrespiratórios durante a broncoscopia. Broncoscopia por um endoscopista experiente, na presença de um operador experiente do ventilador convencional. Uso de tubo traqueal de diâmetro interno máximo, em conjunto com broncoscópio de diâmetro externo mínimo. Benefícios potenciais: cultura BAL para identificação confiável de patógenos, com consequente uso de um tratamento antibiótico direcionado e evitação de regimes antibióticos desnecessariamente amplos. A segunda amostra de LBA possibilitará a confirmação da eficácia do tratamento antibiótico através da documentação da redução nas concentrações das unidades formadoras de colônias dos patógenos.

Uma vez que as intervenções investigativas do presente protocolo de estudo estão próximas da prática clínica departamental comum, os investigadores solicitaram a caracterização do presente protocolo de estudo como "observacional".

Acompanhamento do paciente Dias 1-10 após a inscrição: Registro de dados detalhados sobre mecânica respiratória, troca gasosa, hemodinâmica, resultados de exames laboratoriais e tratamento médico. Dias 1-60 após a inscrição: Registro de falhas de órgãos e complicações do curso clínico. O resultado clínico final, ou seja, sobrevivência até a alta hospitalar, também será documentado.

Análise Estatística A normalidade das distribuições dos valores dos marcadores biológicos será testada com o teste de Kolmogorov Smirnov. Modelos de regressão logística incluindo os marcadores biológicos como variáveis ​​explicativas serão usados ​​para identificar seu potencial efeito nos desfechos clínicos. Além disso, curvas características de operação do receptor serão construídas, a fim de avaliar o valor prognóstico dos marcadores biológicos em relação aos resultados clínicos. Com base em dados anteriores, os investigadores estimam que serão necessários dados completos de no mínimo 50 pacientes para a conclusão do estudo.

O protocolo atual constitui parte do protocolo de NCT01478802 terminado simultaneamente