Клинические и биологические маркеры острой дыхательной недостаточности

Обоснование Выживаемость при остром респираторном дистрессе (ОРДС) была связана с клиническими (например, возраст, сепсис и недостаточность органов) и биологические факторы. К последним относятся медиаторы воспаления (например, цитокины), факторы активации/повреждения капиллярного эндотелия (напр. фактор фон Виллебранда) и альвеолярный эпителий (например, молекула внутриклеточной адгезии-1) и факторы, связанные с каскадом коагуляции/фибринолиза (например, протеин С). Эти биохимические маркеры ранее ассоциировались с продолжительностью ИВЛ, органной дисфункцией/отказом, вызванным ОРДС, и выживаемостью пациентов. Комбинация биохимических и клинических маркеров может быть полезна в качестве прогностического инструмента при ОРДС.

В недавнем экспериментальном исследовании исследователи показали, что фактор роста активин А экспрессируется в легких крыс с ОРДС на уровнях, сравнимых с уровнями, определяемыми в жидкости бронхоальвеолярного (БАЛ) лаважа у пациентов с ОРДС. В том же исследовании введение ингибитора активина А фолистатина привело к ослаблению гистологического повреждения легких крыс, пораженных ОРДС.

Точная роль комбинации активина А/фолистатина при острой дыхательной недостаточности, связанной с острой воспалительной патологией легких, до сих пор не выяснена. Таким образом, целью настоящего обсервационного исследования является изучение роли активина А/фолистатина в развитии дыхательной недостаточности вследствие ОРДС и/или вентилятор-ассоциированной пневмонии (ВАП) по отношению к другим биохимическим маркерам.

Методы. Пациенты. Протокол исследования был одобрен Институциональным наблюдательным советом больницы общего профиля Evaggelismos, Афины, Греция. Информационный лист исследования с подробным описанием связанных с ним потенциальных рисков и преимуществ будет предоставлен родственникам первой степени родства подходящих пациентов. Впоследствии, после подробного обсуждения исследования с исследователем (исследователями), будет запрошено письменное информированное согласие.

Непрерывный мониторинг пациентов будет включать электрокардиографическое отведение II, внутриартериальное давление [и/или сердечный индекс (PICCO plus, Pulsion Medical Systems, Мюнхен, Германия) - в соответствии с клиническими показаниями] и периферическое насыщение кислородом (SpO2). Поддержание анестезии достигается внутривенным введением мидазолама или пропофола и/или фентанила или ремифентанила. Нервно-мышечная блокада (цисатракуриум) будет использоваться в соответствии с последними рекомендациями и/или как часть лечения, назначенного лечащим врачом. Наблюдение за пациентами будет продолжаться в течение 60 дней или до выписки из стационара (если это происходит ранее 60-го дня после включения в исследование).

Стратегия традиционной механической вентиляции (CMV) Пациенты, имеющие право на участие в исследовании, будут первоначально на CMV ([аппарат ИВЛ Siemens 300C (Siemens, Берлин, Германия) со следующими комбинациями FiO2/PEEP: 0,5/10-12 см H2O, 0,6/14- 16 см H2O, 0,7/14-16 см H2O, 0,8/14-16 см H2O, 0,9/16-18 см H2O, 1,0/20-24 см H2O. У пациентов с индексом массы тела > 27 кг/м2 или с внутрибрюшным давлением > 15 см вод. ст. положительное значение транспульмонального давления в конце выдоха будет подтверждено с помощью пищеводного баллонного катетера (когда это возможно). Что касается пациентов с PaO2/FiO2 менее 200 мм рт. ст., использование высокого ПДКВ согласуется с недавно опубликованными данными о соответствующих преимуществах выживаемости. Дыхательный объем будет 5,5-7,5 мл/кг. прогнозируемая масса тела с максимально допустимым давлением плато ≤32 см H2O. Целевые значения дыхательного объема и давления плато будут составлять 6,0 мл/кг прогнозируемой массы тела и 30 см водного столба соответственно при условии, что нижеуказанные цели газообмена достижимы. Частоту дыхания регулируют таким образом, чтобы pH артериальной крови (pHa) находился в диапазоне от 7,20 до 7,45, а соотношение времени вдоха и выдоха (I/E) составляло 1:2. Целевые показатели оксигенации будут следующими: SaO2=90-95% или PaO2=60-80 мм рт.ст. Целевой pHa будет >7,20. В случаях pHa <7,20 мертвое пространство дыхательного контура будет уменьшено заменой обычно используемого держателя катетера (Mallinckrodt Dar, Мирандола, Италия) коротким угловым соединителем. Дополнительные меры по контролю pHa могут включать увеличение дыхательного объема до 8,0 мл/кг прогнозируемой массы тела и частоту дыхания до 35/мин, а также начало непрерывной инфузии бикарбоната или внедрение экстракорпорального удаления СО2.

Алгоритм ПДКВ/FiO2

1. Рекрутмент-маневр (РМ) — постоянное положительное давление в дыхательных путях до 45 см вод. вводят через 5 и 10 часов после исходного РМ)
2. Снижение FiO2 всегда предшествует снижению ПДКВ.
3. Отлучение от ЦМВ будет начато, когда целевой газообмен будет достигнут при FiO2 0,5 и PEEP менее 8 смH2O.
4. RM можно вводить в течение первых 5 дней после включения в исследование.

Экстренная оксигенация Методика реанимационной оксигенации может включать высокочастотные колебания (ВЧО) с инсуффляцией газа в трахею или без нее, положение лежа на животе, вдыхание оксида азота и экстракорпоральную мембранную оксигенацию. Продолжительность сеанса реанимационной оксигенации составит не менее 10 часов с возможностью неограниченного продления при РаО2<60 мм рт.ст. Критерий начала реанимации: PaO2<60 мм рт.ст. в течение более 30 мин при FiO2=1,0, при отсутствии обратимой кардио-респираторной патологии и/или нарушения функции ИВЛ.

Бронхоскопия Бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ) БАЛ ≤100 мл будет выполняться на 1-й и 5-й день после зачисления. Пациенты имеют право на БАЛ, если их PaO2/FiO2 превышает 100 мм рт.ст. в течение более 12 часов и они интубированы оротрахеальной трубкой с внутренним диаметром ≥8,5 мм или трахеостомической трубкой. (Дополнительный) РМ будет выполнен после процедуры фиброоптической бронхоскопии. Образцы жидкости БАЛ будут использоваться для микробиологических культур, подсчета клеток и определения биологических маркеров. В дни проведения бронхоскопических процедур оставшиеся образцы крови, используемые для рутинных лабораторных исследований, будут использоваться для определения концентрации биологических маркеров в периферической крови.

Исследования жидкости БАЛ Исходная порция аспирата жидкости БАЛ объемом 20 мл (соответствующая образцу из бронхов) будет отправлена ​​на микробиологические культуры, а оставшаяся часть будет храниться в ледяных пробирках. Затем БАЛ фильтруют через стерильную марлю и центрифугируют при 500 g в течение 15 минут при 4 градусах Цельсия. Супернатант будет использоваться для определения концентрации активина А, маркеров воспаления и белков, связанных с сурфактантом. Осадок будет использоваться для общего подсчета клеток, определения типа клеток и оценки жизнеспособности клеток на чашке Нойбауэра. И супернатант, и осадок будут храниться при температуре -70 градусов Цельсия.

Исследования клеток БАЛ Эти исследования будут проводиться в центрифугированном, окрашенном гематоксилин-эозином препарате с числом клеток не менее 300 для определения типа клеток.

ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ, СВЯЗАННЫЕ С ПРОТОКОЛОМ РИСКИ И ИХ ПРОФИЛАКТИКА Возможные риски: Гипоксемия, Гиперкапния, Кровоизлияние, Аритмии, Баротравма. Профилактические меры: Преоксигенация и титрование седативных средств. Непрерывный мониторинг кардиореспираторных показателей во время бронхоскопии. Бронхоскопия у опытного эндоскописта в присутствии опытного оператора традиционной ИВЛ. Использование эндотрахеальной трубки с максимальным внутренним диаметром в сочетании с бронхоскопом с минимальным внешним диаметром. Потенциальные преимущества: посев БАЛ для надежной идентификации патогенов с последующим применением целевого лечения антибиотиками и отказом от неоправданно широких схем антибиотикотерапии. Второй образец БАЛ позволит подтвердить эффективность лечения антибиотиками путем документирования снижения концентрации колониеобразующих единиц патогенов.

Поскольку исследовательские вмешательства настоящего протокола исследования близки к общепринятой клинической практике отделения, исследователи подали заявку на характеристику настоящего протокола исследования как «наблюдательного».

Последующее наблюдение за пациентом. 1-10 дни после включения: запись подробных данных о дыхательной механике, газообмене, гемодинамике, результаты лабораторных исследований и медикаментозное лечение. Дни 1-60 после зачисления: Регистрация отказов органов и осложнений клинического течения. Окончательный клинический результат, то есть выживаемость до выписки из больницы, также будет задокументирован.

Статистический анализ. Нормальность распределений значений биологических маркеров будет проверена с помощью теста Колмогорова-Смирнова. Модели логистической регрессии, включающие биологические маркеры в качестве независимых переменных, будут использоваться для определения их потенциального влияния на клинические исходы. Кроме того, будут построены кривые рабочих характеристик приемника для оценки прогностической ценности биологических маркеров в отношении клинических исходов. Основываясь на предыдущих данных, исследователи подсчитали, что для завершения исследования потребуются полные данные как минимум о 50 пациентах.

Текущий протокол является частью протокола одновременно завершенного NCT01478802.