Kliniske og biologiske markører ved akut respirationssvigt

Begrundelse Overlevelse fra akut respiratorisk distress (ARDS) er blevet forbundet med kliniske (f.eks. alder, sepsis og organsvigt) og biologiske faktorer. Sidstnævnte omfatter inflammatoriske mediatorer (f.eks. cytokiner), faktorer for aktivering/beskadigelse af det kapillære endotel (f.eks. von Willebrand faktor) og det alveolære epitel (f.eks. intracellulært adhæsionsmolekyle-1) og faktorer forbundet med koagulations-/fibrinolysekaskaden (f.eks. protein C). Disse biokemiske markører har tidligere været forbundet med varigheden af ​​mekanisk ventilation, den ARDS-inducerede organdysfunktion/-svigt og patienternes overlevelse. En kombination af biokemiske og kliniske markører kan være nyttig som et prognostisk værktøj i ARDS.

I en nylig eksperimentel undersøgelse viste efterforskerne, at vækstfaktoren Activin A udtrykkes i lungerne hos rotter med ARDS i niveauer, der er sammenlignelige med dem, der er bestemt i den bronkoalveolære (BAL) skyllevæske fra patienter med ARDS. I den samme undersøgelse resulterede administrationen af ​​Activin A-hæmmeren Folistatin i svækkelse af den histologiske beskadigelse af den ARDS-ramte rottelunge.

Den præcise rolle af Activin A/Folistatin i akut respirationssvigt forbundet med akut lungeinflammatorisk patologi er endnu ikke blevet belyst. Derfor er formålet med nærværende, observationsstudie at undersøge, hvilken rolle Activin A/Folistatin spiller i respirationssvigt på grund af ARDS og/eller ventilator-associeret pneumoni (VAP), i forhold til de andre biokemiske markører.

Metoder Patienter Studieprotokollen er blevet godkendt af Institutional Review Board på Evaggelismos General Hospital, Athen, Grækenland. Et undersøgelsesinformationsark med detaljerede oplysninger om de tilknyttede potentielle risici og fordele vil blive leveret til en første grads pårørende til kvalificerede patienter. Efterfølgende, efter en detaljeret drøftelse af undersøgelsen med investigator(erne), vil der blive anmodet om et skriftligt informeret samtykke.

Kontinuerlig monitorering af patienter vil omfatte elektrokardiografisk ledning II, intraarterielt tryk [og/eller hjerteindeks (PICCO plus, Pulsion Medical Systems, München, Tyskland) - i overensstemmelse med kliniske indikationer] og perifer iltmætning (SpO2). Vedligeholdelse af anæstesi vil blive opnået med intravenøs midazolam eller propofol og/eller fentanyl eller remifentanyl. Neuromuskulær blokade (cisatracurium) vil blive brugt i overensstemmelse med de seneste anbefalinger og/eller som en del af behandlingen ordineret af de behandlende læger. Opfølgningen af ​​patienterne vil vare i 60 dage eller indtil hospitalsudskrivning (hvis det sker tidligere end dag 60 efter tilmelding til undersøgelsen).

Konventionel mekanisk ventilation (CMV)-strategi Patienter, der er kvalificerede til undersøgelsen, vil i første omgang være på CMV ([Siemens 300C ventilator (Siemens, Berlin, Tyskland)) med følgende FiO2/PEEP-kombinationer: 0,5/10-12 cm H2O, 0,6/14- 16 cm H2O, 0,7/14-16 cm H2O, 0,8/14-16 cm H2O, 0,9/16-18 cm H2O, 1,0/20-24 cm H2O. Hos patienter med et kropsmasseindeks på > 27 kg/m2 eller med et intraabdominalt tryk på > 15 cmH2O, vil positiviteten af ​​det endeekspiratoriske transpulmonale tryk blive bekræftet ved brug af et esophagealt ballonkateter (når det er muligt). Med hensyn til patienter med PaO2/FiO2 på mindre end 200 mmHg er brugen af ​​en høj PEEP i overensstemmelse med nyligt offentliggjorte data om relevante overlevelsesfordele. Tidalvolumenet vil være 5,5-7,5 ml/kg forudsagt kropsvægt med et maksimalt tilladt plateautryk på ≤32 cmH2O. Målene for tidalvolumen og plateautryk vil være henholdsvis 6,0 ml/Kg forudsagt kropsvægt og 30 cmH2O, forudsat at de nedenfor nævnte gasudvekslingsmål er opnåelige. Respirationsfrekvensen vil blive justeret, så arteriel pH (pHa) vil variere fra 7,20 til 7,45, og forholdet mellem indånding og eksspirationstid (I/E) vil være 1:2. Oxygeneringsmål vil være som følger: SaO2=90-95% eller PaO2=60-80 mmHg. Mål pHa vil være >7,20. I tilfælde af pHa på <7,20, vil vejrtrækningskredsløbets deadspace blive reduceret ved at erstatte den rutinemæssigt anvendte katetermontering (Mallinckrodt Dar, Mirandola, Italien) med en kort vinkelkonnektor. Yderligere foranstaltninger til pHa-kontrol kan omfatte at øge tidalvolumenet op til 8,0 ml/Κg forudsagt kropsvægt og respirationshastigheden op til 35/min og at starte en kontinuerlig bikarbonatinfusion eller implementere ekstrakorporal fjernelse af CO2.

PEEP/FiO2-algoritme

1. Rekrutteringsmanøvre (RM) - Kontinuerligt positivt luftvejstryk på op til 45 cmH2O i 40 s ved en FiO2 på 1,0 plus efterfølgende PEEP, FiO2-titrering, så SaO2=90-95% eller PaO2=60-80 (En yderligere RM kan være administreret 5 og 10 timer efter den oprindelige RM)
2. FiO2-reduktion vil altid gå forud for PEEP-reduktion.
3. Fravænning fra CMV vil blive påbegyndt, når målgasudveksling er opnåelig ved en FiO2 på 0,5 og en PEEP på mindre 8 cmH2O.
4. RM'er kan administreres i løbet af de første 5 dage af studietilmeldingen.

Rescue oxygenation Rescue oxygenation metodologi kan omfatte højfrekvent oscillation (HFO) med/uden luftrørsgas insufflation (TGI), liggende positionering, inhaleret nitrogenoxid og ekstrakorporal membraniltning. Varigheden af ​​rednings-iltningssessionen vil være mindst 10 timer med forbehold for en ubegrænset forlængelse, hvis PaO2<60 mmHg. Kriterium for redningsinitiering: PaO2<60 mmHg i mere end 30 minutter ved FiO2=1,0, i fravær af nogen reversibel kardiorespiratorisk patologi og/eller ventilatorfejl.

Bronkoskopier Bronchoalveolær lavage (BAL) BAL på ≤100 ml vil blive udført på dag 1 og 5 efter tilmelding. Patienter vil være berettiget til BAL, hvis deres PaO2/FiO2 har overskredet 100 mmHg i mere end 12 timer, og de er intuberet med et orotrachealt rør med en indre diameter på ≥8,5 mm eller et trakeostomirør. En (yderligere) RM vil blive udført efter den fiberoptiske bronkoskopiske procedure. BAL væskeprøver vil blive brugt til mikrobiologiske kulturer, celletal og bestemmelse af biologiske markører. På dagene for de bronkoskopiske procedurer vil resten af ​​blodprøverne, der anvendes til rutinemæssige laboratorietests, blive brugt til bestemmelse af koncentrationerne af biologiske markører i det perifere blod.

BAL-væskeundersøgelser Den indledende, 20-ml portion af BAL-væskeaspiratet (som svarer til bronkialprøven) sendes til mikrobiologiske kulturer, og resten vil blive opbevaret i iskolde rør. Efterfølgende vil BAL-væsken blive filtreret gennem steril gaze og centrifugeret ved 500 g i 15 minutter ved 4 grader Celcius. Supernatanten vil blive brugt til bestemmelse af koncentrationerne af Activin A, inflammatoriske markører og overfladeaktivt stof-relaterede proteiner. Sedimentet vil blive brugt til totalt celletal, bestemmelse af celletype og estimering af cellelevedygtighed på en Neubauer-plade. Både supernatanten og sedimentet vil blive opbevaret ved -70 grader Celcius.

BAL-celleundersøgelser Disse undersøgelser vil blive udført i et centrifugeret, hæmatoxylin-eosin-farvet præparat med et celletal på mindst 300 til celletypebestemmelse.

POTENTIELLE, PROTOKOL-RELATEREDE RISICI OG DERES FOREBYGGELSE Potentielle risici: Hypoxæmi, hyperkapni, blødning, arytmier, barotraume. Forebyggende foranstaltninger: Præ-iltning og titrering af sedation. Kontinuerlig overvågning af kardio-respiratoriske parametre under bronkoskopi. Bronkoskopi udført af en erfaren endoskopist i nærværelse af en erfaren operatør af den konventionelle ventilator. Brug af luftrørsrør med maksimal indvendig diameter i forbindelse med et bronkoskop med minimal ydre diameter. Potentielle fordele: BAL-kultur til pålidelig identifikation af patogener, med deraf følgende brug af en målrettet antibiotikabehandling og undgåelse af unødvendigt brede antibiotikakure. Den anden BAL-prøve vil muliggøre bekræftelse af effektiviteten af ​​den antibiotiske behandling gennem dokumentation af reduktionen i koncentrationerne af de kolonidannende enheder af patogenerne.

Da undersøgelsesinterventionerne i denne undersøgelsesprotokol er tæt på afdelingens, almindelige kliniske praksis, ansøgte efterforskerne om at karakterisere den nuværende undersøgelsesprotokol som "observations".

Patientopfølgning Dage 1-10 efter indskrivning: Registrering af detaljerede data om respiratorisk mekanik, gasudveksling, hæmodynamik, resultater af laboratorieundersøgelser og medicinsk behandling. Dage 1-60 efter indskrivning: Registrering af organsvigt og kliniske forløbskomplikationer. Det endelige kliniske resultat, dvs. overlevelse til hospitalsudskrivning, vil også blive dokumenteret.

Statistisk analyse Normaliteten af ​​fordelingen af ​​værdierne af de biologiske markører vil blive testet med Kolmogorov Smirnov-testen. Logistiske regressionsmodeller inklusive de biologiske markører som forklarende variabler vil blive brugt til at identificere deres potentielle effekt på kliniske resultater. Derudover vil der blive konstrueret modtagerdriftskarakteristiske kurver, for at vurdere den prognostiske værdi af de biologiske markører med hensyn til kliniske resultater. Baseret på tidligere data anslår efterforskerne, at fuldstændige data fra minimum 50 patienter vil være nødvendige for undersøgelsens afslutning.

Den nuværende protokol udgør en del af protokollen for samtidig opsagt NCT01478802