Downin oireyhtymän biomarkkerialoite (DSBI) (DSBI)

Tämän projektin yleisenä tavoitteena on selvittää Alzheimerin taudin (AD) koko kirjon kliinisten, kognitiivisten, kuvantamisen, geneettisten ja biokemiallisten biomarkkeriominaisuuksien välisiä suhteita, kun patologia kehittyy normaalista ikääntymisestä erittäin lievien oireiden kautta lieviin kognitiivisiin oireisiin. vajaatoiminta (MCI) dementiaan aikuisilla, joilla on Downin oireyhtymä. Tämä on Alzheimerin taudin neuroimaging-aloitteen (ADNI) mallin mukainen pilottitutkimus, jonka tarkoituksena on tiedottaa neurotiedeyhteisölle AD:sta DS:ssä, tunnistaa diagnostisia ja prognostisia markkereita, tunnistaa tulosmittauksia, joita voidaan käyttää kliinisissä tutkimuksissa, ja auttaa kehittämään tehokkainta kliinistä tutkimusta. skenaarioita.

AD on yleisin dementia ihmisillä, ja se tulee seuraavien vuosikymmenten aikana aiheuttamaan merkittävän ja kasvavan sairastuvuuden ja kuolleisuuden Yhdysvalloissa ja maailmanlaajuisesti. AD on yleensä satunnainen sairaus, ja yleisesti hyväksytty hypoteesi sen etiologiasta on amyloidikaskadihypoteesi. Lääketeollisuudessa ja tiedemaailmassa on valtavasti aktiivisuutta, joka on suunnattu sairautta modifioivien hoitojen kehittämiseen, yleisimmin kohdistuen amyloidiin, mutta myös tau- ja muihin mekanismeihin. Suurin osa yrityksistä on suunnattu lievästä keskivaikeaan AD:hen tai prodromaaliseen AD:hen, ja AD:n ehkäisyyn on tehty suhteellisen vähän työtä erilaisten haasteiden vuoksi, mukaan lukien hoidettavien terveiden ihmisten tunnistaminen.

Downin oireyhtymä on ihmisillä yleisin kromosomihäiriö, jonka aiheuttaa kromosomin 21 kolminkertaistuminen ja joka vastaa noin 1/740 elävänä syntyneestä Yhdysvalloissa jopa rutiininomaisella prenataalisella seulonnalla. Kehitysvammaisuuden ja muiden DS:n klassisten merkkien lisäksi 100 %:lle DS-potilaista kehittyy AD:n patologiset tunnusmerkit (plakit ja vyöt) 40-vuotiaana ja ~80 %:lle DS-potilaista kehittyy lopulta kliininen dementia. Ensisijainen syy on APP-geenin kolminkertaistuminen kromosomissa 21, mikä johtaa 50 % korkeampiin sekä APP-mRNA- että proteiinitasoihin. Patologiset, molekyyliset, in vitro, biomarkkerit ja kliiniset todisteet tukevat sitä, että DS:n sairaus todellakin on AD.

DS-potilaita on seurattu suurissa keskuksissa Yhdysvalloissa ja EU:ssa vuosikymmeniä, jolloin on kerätty ja analysoitu suuria määriä kliinistä ja psykometristä tietoa. Aivoselkäydinnesteen biomarkkereista on kuitenkin hyvin vähän tietoa, koska lannepunktioiden suorittaminen DS-potilailla on vaikeaa. Vasta äskettäin on alettu kerätä tietoja kuvantamismenetelmistä, mukaan lukien amyloidikuvauksesta.

Tässä populaatiossa ei ole kultaista standardia AD-diagnoosille, ja MR-tutkimuksen vuoksi standardiinstrumentteja ei voida käyttää. Useimmat suuret keskukset ovat kehittäneet erityisiä instrumentteja, jotka voivat seurata kognitiivista ja toiminnallista suorituskykyä ja mahdollistaa dementian havaitsemisen. Viime vuosikymmeninä kerätyt tiedot mahdollistavat käyrän muodostamisen, joka kuvaa siirtymistä dementiaan tässä populaatiossa ja osoittaa siirtymän alkavan 40-luvun puolivälissä jyrkästi noin 50-vuotiaana.

DS on itse asiassa erittäin rikastunut populaatio ihmisille, joille erittäin suurella todennäköisyydellä kehittyy AD, ja on odotettavissa, että vain ADNI:n kaltaisella tutkimuksella tutkijat voivat paremmin ymmärtää dementiaan siirtymisen kehityskulkua tässä populaatiossa.

Tämän projektin perimmäisenä tavoitteena on kehittää hoitoja AD:n ehkäisyyn tässä väestössä. Koska jos tutkijat tietäisivät, missä iässä dementiaan siirtymisen kaltevuus on jyrkin, tutkimus voitaisiin tehdä tietyssä ikäryhmässä ja vaatia paljon vähemmän aiheita ja aikaa ja kustannuksia kuin yleisväestössä suoritettava tutkimus (jossa se on tällä hetkellä mahdotonta). sen määrittämiseksi, ketkä terveet henkilöt todennäköisesti kehittävät dementiaa muutaman seuraavan vuoden aikana, ja vaikka olisikin, tuhansia joutuisi seulomaan näiden muutaman tunnistamiseksi). Yleiseen väestöön kohdistuvaan tutkimukseen saattaa olla tarpeen ottaa mukaan kymmeniä tuhansia koehenkilöitä, jotta voidaan havaita riittävät siirtymät dementiaan. Tutkijat arvioivat, että tällainen DS-tutkimus vaatisi noin 170 henkilöä kohden 36 kuukauden tutkimuksessa. Menestys tällaisessa tutkimuksessa antaisi itseluottamusta sitoa resurssit laajempaan tutkimukseen koko väestössä.

Kuten edellä mainittiin, CSF-tietoja on vähän ja kuvantaminen on vasta alussa. Siten AD:n biomarkkerit DS:ssä ovat vähemmän kehittyneitä kuin tavallisessa populaatiossa. Muut biomarkkerit voivat olla hyödyllisiä tutkittaessa AD:ta DS:ssä. Biomarkkeri, joka voisi lisätä kykyä ennustaa siirtymistä dementiaan yksilössä (toisin kuin tutkijoiden nykyinen kyky populaatiotasolla), lisäisi minkä tahansa tutkimuksen tehokkuutta. Kyky seurata dementian etenemistä tai paranemista voi myös olla hyödyllistä. Jos biomarkkeri osoitti siirtymisen dementiaan aikaisemmin kuin mikään kliininen instrumentti, ehkäisytutkimus voitaisiin toteuttaa nuoremmalla iällä, jolloin onnistumismahdollisuudet ovat suuremmat. DS:n lisäksi tällainen biomarkkeri olisi hyödyllinen myös yleisessä väestössä.

Tämä tutkimus on pilottitutkimus suuremman mittakaavan biomarkkeritutkimukselle, joka, kuten kuvattu, mahdollistaisi paremman ymmärryksen biomarkkereista ja AD:n luonnollisesta historiasta DS:ssä.