Down Syndrome Biomarker Initiative (DSBI) (DSBI)

Det overordnede mål med dette projekt er at bestemme sammenhængen mellem de kliniske, kognitive, billeddannende, genetiske og biokemiske biomarkørkarakteristika for hele spektret af Alzheimers sygdom (AD), da patologien udvikler sig fra normal aldring gennem meget milde symptomer til mild kognitiv sygdom. funktionsnedsættelse (MCI), til demens hos voksne med Downs syndrom. Dette er et pilotstudie modelleret efter Alzheimers Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) for at informere det neurovidenskabelige samfund om AD i DS, identificere diagnostiske og prognostiske markører, identificere resultatmål, der kan bruges i kliniske forsøg, og hjælpe med at udvikle det mest effektive kliniske forsøg. scenarier.

AD er den mest almindelige demens hos mennesker og vil i løbet af de næste årtier stå for en stor og stigende sygelighed og dødelighed i USA og på verdensplan. AD er normalt en sporadisk sygdom, og den almindeligt accepterede hypotese med hensyn til dens ætiologi er amyloidkaskadehypotesen. Der er en enorm aktivitet i den farmaceutiske industri og den akademiske verden rettet mod udvikling af sygdomsmodificerende behandlinger, mest almindeligt rettet mod amyloid, men også tau og andre mekanismer. De fleste indsatser er rettet mod mild til moderat AD eller prodromal AD med relativt lidt arbejde med forebyggelse af AD på grund af forskellige udfordringer, herunder identifikation af raske mennesker, der ville blive behandlet.

Downs syndrom er den mest almindelige kromosomforstyrrelse hos mennesker, forårsaget af tredobling af kromosom 21, der tegner sig for ~1/740 levendefødte i USA selv med rutineprænatal screening. Ud over mental retardering og de andre klassiske tegn på DS vil 100 % af mennesker med DS udvikle de patologiske kendetegn ved AD (plaques and tangles) i deres 40’ere og ~80 % af mennesker med DS vil i sidste ende udvikle klinisk demens. Den primære årsag er tredoblingen af ​​APP-genet på kromosom 21, hvilket resulterer i 50 % højere niveauer af både APP-mRNA og protein. At sygdommen i DS faktisk er AD understøttes af patologisk, molekylær, in vitro, biomarkør og klinisk evidens.

Mennesker med DS er blevet fulgt på store centre i USA og EU i årtier med store mængder af kliniske og psykometriske data indsamlet og analyseret. Der er dog meget få data om CSF-biomarkører på grund af vanskeligheden ved at udføre lumbale punkteringer hos patienter med DS. Først for nylig er der begyndt at blive indsamlet data fra billeddannelsesmodaliteter, herunder Amyloid-billeddannelse.

Der er ingen guldstandard for diagnosen AD i denne population, og på grund af MR kan standardinstrumenterne ikke bruges. De fleste større centre har udviklet specifikke instrumenter, der kan følge kognitiv og funktionel præstation og tillade påvisning af demens. Data indsamlet over de seneste årtier gør det muligt at opbygge en kurve, der beskriver overgangen til demens i denne population og viser overgangen, der begynder i midten af ​​40'erne med en stejl hældning omkring 50-årsalderen.

DS er i realiteten en befolkning, der er meget beriget for mennesker, der med meget stor sandsynlighed vil udvikle AD, og ​​det forventes, at kun med et ADNI-lignende studie kan efterforskerne bedre forstå forløbet for overgang til demens i denne population.

Det endelige mål med dette projekt er at udvikle behandlinger til forebyggelse af AD i denne population. For hvis efterforskerne ville vide, i hvilken alder hældningen af ​​overgangen til demens er stejlest, kunne en undersøgelse udføres i en specifik aldersgruppe og kræve meget færre emner og tid og omkostninger end en undersøgelse i den almindelige befolkning (hvor det i øjeblikket er umuligt for at afgøre, hvilke raske individer der sandsynligvis vil udvikle demens i løbet af de næste par år, og selv hvis der var, ville tusinder skulle screenes for at identificere disse få). En undersøgelse i den generelle befolkning skal muligvis tilmelde titusindvis af forsøgspersoner for at observere tilstrækkelige overgange til demens. Forskerne vurderer, at en sådan undersøgelse i DS ville kræve omkring 170 forsøgspersoner pr. arm for en 36 måneders undersøgelse. Succes med en sådan undersøgelse ville give tillid til at afsætte ressourcerne til en større undersøgelse i den generelle befolkning.

Som nævnt ovenfor er der minimale CSF-data, og billeddannelsen er først begyndt. Biomarkører for AD i DS er således mindre udviklede end i den generelle befolkning. Yderligere biomarkører kunne være nyttige til at studere AD i DS. En biomarkør, der kunne øge evnen til at forudsige overgang til demens hos et individ (i modsætning til efterforskernes nuværende evne på befolkningsniveau) ville øge effektiviteten af ​​enhver undersøgelse. Evnen til at spore udviklingen eller forbedringen af ​​demens kan også være nyttig. Hvis en biomarkør indikerede overgang til demens tidligere end noget klinisk instrument, kunne en forebyggelsesundersøgelse tænkes udført i yngre aldre med større chance for succes. Ud over DS ville en sådan biomarkør også være nyttig i den generelle befolkning.

Dette studie er et pilotstudie for et større biomarkørstudie, der som beskrevet ville muliggøre en bedre forståelse af biomarkører og den naturlige historie af AD i DS.