Iniziativa sui biomarcatori della sindrome di Down (DSBI) (DSBI)

L'obiettivo generale di questo progetto è determinare le relazioni tra le caratteristiche dei biomarcatori clinici, cognitivi, di imaging, genetici e biochimici dell'intero spettro della malattia di Alzheimer (AD), poiché la patologia evolve dal normale invecchiamento attraverso sintomi molto lievi, a lievi sintomi cognitivi (MCI), alla demenza negli adulti con sindrome di Down. Questo è uno studio pilota modellato sull'Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) per informare la comunità delle neuroscienze sull'AD nella DS, identificare marcatori diagnostici e prognostici, identificare misure di esito che possono essere utilizzate negli studi clinici e aiutare a sviluppare lo studio clinico più efficace scenari.

L'AD è la demenza più comune negli esseri umani e nei prossimi decenni rappresenterà una maggiore e crescente morbilità e mortalità negli Stati Uniti e nel mondo. L'AD è di solito una malattia sporadica e l'ipotesi comunemente accettata sulla sua eziologia è l'ipotesi della cascata amiloide. C'è un'enorme attività nell'industria farmaceutica e nel mondo accademico diretta allo sviluppo di trattamenti che modificano la malattia, più comunemente mirati all'amiloide, ma anche alla tau e ad altri meccanismi. La maggior parte degli sforzi è diretta verso l'AD da lieve a moderato o l'AD prodromico con relativamente poco lavoro sulla prevenzione dell'AD a causa di varie sfide, inclusa l'identificazione di persone sane che sarebbero trattate.

La sindrome di Down è la malattia cromosomica più comune negli esseri umani, causata dalla triplicazione del cromosoma 21, che rappresenta circa 1/740 nati vivi negli Stati Uniti anche con lo screening prenatale di routine. Oltre al ritardo mentale e agli altri segni classici della DS, il 100% delle persone con DS svilupperà i segni patologici dell'AD (placche e grovigli) entro i 40 anni e circa l'80% delle persone con DS svilupperà alla fine la demenza clinica. La causa principale è la triplicazione del gene APP sul cromosoma 21, con conseguente aumento del 50% dei livelli di APP mRNA e proteina. Che la malattia nella DS sia davvero l'AD è supportato da prove patologiche, molecolari, in vitro, biomarcatori e cliniche.

Le persone con DS sono state seguite nei principali centri negli Stati Uniti e nell'UE per decenni con grandi quantità di dati clinici e psicometrici raccolti e analizzati. Ci sono, tuttavia, pochissimi dati sui biomarcatori CSF a causa della difficoltà di eseguire punture lombari nei soggetti DS. Solo di recente i dati hanno iniziato a essere raccolti dalle modalità di imaging, incluso l'imaging dell'amiloide.

Non esiste un gold standard per la diagnosi di AD in questa popolazione e, a causa della MR, gli strumenti standard non possono essere utilizzati. La maggior parte dei centri principali ha sviluppato strumenti specifici in grado di seguire le prestazioni cognitive e funzionali e consentire l'individuazione della demenza. I dati raccolti negli ultimi decenni consentono la costruzione di una curva che descrive la transizione alla demenza in questa popolazione e mostra la transizione a partire dalla metà degli anni '40 con una forte pendenza intorno ai 50 anni.

La DS è, in effetti, una popolazione altamente arricchita per le persone che, con un'altissima probabilità, svilupperanno l'AD, e si prevede che solo con uno studio simile all'ADNI i ricercatori possano comprendere meglio la traiettoria della transizione alla demenza in questa popolazione.

L'obiettivo finale di questo progetto è sviluppare trattamenti per la prevenzione dell'AD in questa popolazione. Perché se i ricercatori sapessero a quale età la pendenza della transizione verso la demenza è più ripida, uno studio potrebbe essere condotto in una fascia di età specifica e richiedere molto meno soggetti, tempo e spese rispetto a uno studio nella popolazione generale (dove è attualmente impossibile per determinare quali individui sani probabilmente svilupperanno la demenza nei prossimi anni e anche se ci fossero, migliaia dovrebbero essere sottoposti a screening per identificare questi pochi). Uno studio sulla popolazione generale potrebbe richiedere l'arruolamento di decine di migliaia di soggetti per osservare sufficienti transizioni verso la demenza. I ricercatori stimano che un tale studio in DS richiederebbe circa 170 soggetti per braccio per uno studio di 36 mesi. Il successo in tale studio fornirebbe la fiducia necessaria per impegnare le risorse per uno studio più ampio nella popolazione generale.

Come accennato in precedenza, i dati CSF sono minimi e l'imaging è solo all'inizio. Pertanto i biomarcatori per l'AD nella DS sono meno sviluppati rispetto alla popolazione generale. Ulteriori biomarcatori potrebbero essere utili nello studio dell'AD nella DS. Un biomarcatore che potrebbe aumentare la capacità di prevedere la transizione alla demenza in un individuo (al contrario dell'attuale capacità dei ricercatori a livello di popolazione) aumenterebbe l'efficienza di qualsiasi studio. Potrebbe anche essere utile la capacità di monitorare la progressione o il miglioramento della demenza. Se un biomarcatore indicasse la transizione alla demenza prima di qualsiasi strumento clinico, uno studio di prevenzione potrebbe plausibilmente essere condotto in età più giovane con maggiori possibilità di successo. Oltre alla DS, un tale biomarcatore sarebbe utile anche nella popolazione generale.

Questo studio è uno studio pilota per uno studio sui biomarcatori su scala più ampia che, come descritto, consentirebbe una migliore comprensione dei biomarcatori e della storia naturale dell'AD nella DS.