Inicjatywa dotycząca biomarkerów zespołu Downa (DSBI) (DSBI)

Ogólnym celem tego projektu jest określenie zależności między klinicznymi, poznawczymi, obrazowymi, genetycznymi i biochemicznymi cechami biomarkerów całego spektrum choroby Alzheimera (AD), w miarę jak patologia ewoluuje od normalnego starzenia się, przez bardzo łagodne objawy, aż do łagodnych objawów poznawczych upośledzenia umysłowego (MCI) do demencji u dorosłych z zespołem Downa. Jest to badanie pilotażowe wzorowane na Inicjatywie Neuroobrazowania Choroby Alzheimera (ADNI), mające na celu informowanie społeczności neuronaukowej o AD w ZD, identyfikowanie markerów diagnostycznych i prognostycznych, określanie wskaźników wyników, które można wykorzystać w badaniach klinicznych, oraz pomoc w opracowaniu najskuteczniejszego badania klinicznego scenariusze.

AD jest najczęstszą demencją u ludzi iw ciągu następnych dziesięcioleci będzie odpowiadać za główną i rosnącą zachorowalność i śmiertelność w Stanach Zjednoczonych i na całym świecie. AD jest zwykle chorobą sporadyczną, a powszechnie akceptowaną hipotezą co do jej etiologii jest hipoteza kaskady amyloidowej. W przemyśle farmaceutycznym i środowisku akademickim obserwuje się ogromną aktywność ukierunkowaną na opracowywanie terapii modyfikujących przebieg choroby, najczęściej ukierunkowanych na amyloid, ale także tau i inne mechanizmy. Większość wysiłków jest skierowana na łagodną do umiarkowanej AD lub AD prodromalną, przy stosunkowo niewielkim nakładzie pracy na zapobieganie AD ze względu na różne wyzwania, w tym identyfikację zdrowych osób, które byłyby leczone.

Zespół Downa jest najczęstszym zaburzeniem chromosomalnym u ludzi, spowodowanym potrojeniem chromosomu 21, co stanowi około 1/740 żywych urodzeń w USA, nawet przy rutynowych badaniach prenatalnych. Oprócz upośledzenia umysłowego i innych klasycznych objawów DS, u 100% osób z DS rozwiną się patologiczne cechy charakterystyczne AD (płytki i splątki) w wieku 40 lat, a ~ 80% osób z DS ostatecznie rozwinie kliniczną demencję. Główną przyczyną jest potrojenie genu APP na chromosomie 21, co skutkuje o 50% wyższymi poziomami mRNA i białka APP. To, że choroba w ZD jest rzeczywiście AD, jest poparte dowodami patologicznymi, molekularnymi, in vitro, biomarkerami i klinicznymi.

Osoby z DS były obserwowane w głównych ośrodkach w USA i UE przez dziesięciolecia, gromadząc i analizując duże ilości danych klinicznych i psychometrycznych. Istnieje jednak bardzo mało danych na temat biomarkerów płynu mózgowo-rdzeniowego ze względu na trudność wykonywania nakłuć lędźwiowych u osób z ZD. Dopiero niedawno zaczęto gromadzić dane z metod obrazowania, w tym obrazowania amyloidu.

Nie ma złotego standardu rozpoznawania AZS w tej populacji, a ze względu na MR nie można stosować standardowych instrumentów. Większość głównych ośrodków opracowała specjalne instrumenty, które mogą śledzić wydajność poznawczą i funkcjonalną oraz umożliwiają wykrywanie demencji. Dane zebrane w ciągu ostatnich dziesięcioleci pozwalają na skonstruowanie krzywej opisującej przejście do demencji w tej populacji i pokazują przejście rozpoczynające się w połowie lat 40. ze stromym nachyleniem w wieku około 50 lat.

W efekcie DS jest populacją wysoce wzbogaconą dla osób, u których z bardzo dużym prawdopodobieństwem rozwinie się AD, i oczekuje się, że tylko dzięki badaniu podobnemu do ADNI badacze będą w stanie lepiej zrozumieć trajektorię przejścia do demencji w tej populacji.

Ostatecznym celem tego projektu jest opracowanie metod zapobiegania AD w tej populacji. Ponieważ gdyby badacze wiedzieli, w jakim wieku nachylenie przejścia do demencji jest najbardziej strome, badanie można by przeprowadzić w określonym przedziale wiekowym i wymagałoby znacznie mniej osób oraz czasu i wydatków niż badanie w populacji ogólnej (gdzie obecnie jest to niemożliwe aby określić, które zdrowe osoby prawdopodobnie rozwiną demencję w ciągu najbliższych kilku lat, a nawet gdyby tak było, tysiące musiałyby zostać przebadane w celu zidentyfikowania tych nielicznych). Badanie w populacji ogólnej może wymagać włączenia dziesiątek tysięcy pacjentów, aby zaobserwować wystarczające przejścia do demencji. Badacze szacują, że takie badanie w ZD wymagałoby około 170 osób na ramię przez 36 miesięcy. Powodzenie takiego badania dałoby pewność, że można przeznaczyć środki na większe badanie w populacji ogólnej.

Jak wspomniano powyżej, istnieje minimalna ilość danych dotyczących płynu mózgowo-rdzeniowego, a obrazowanie dopiero się zaczyna. Tak więc biomarkery AD w ZD są mniej rozwinięte niż w populacji ogólnej. Dodatkowe biomarkery mogą być pomocne w badaniu AD w DS. Biomarker, który mógłby zwiększyć zdolność przewidywania przejścia do demencji u osobnika (w przeciwieństwie do obecnych zdolności badaczy na poziomie populacji) zwiększyłby efektywność każdego badania. Przydatna może być również możliwość śledzenia postępu lub poprawy demencji. Jeśli biomarker wskazywałby na przejście do demencji wcześniej niż jakikolwiek instrument kliniczny, badanie profilaktyczne można by przeprowadzić w młodszym wieku z większą szansą na sukces. Poza ZD taki biomarker byłby przydatny także w populacji ogólnej.

To badanie jest badaniem pilotażowym dla badania biomarkerów na większą skalę, które, jak opisano, umożliwiłoby lepsze zrozumienie biomarkerów i historii naturalnej AD w ZD.