Down-Syndrom-Biomarker-Initiative (DSBI) (DSBI)

Das übergeordnete Ziel dieses Projekts ist es, die Beziehungen zwischen den klinischen, kognitiven, bildgebenden, genetischen und biochemischen Biomarkermerkmalen des gesamten Spektrums der Alzheimer-Krankheit (AD) zu bestimmen, während sich die Pathologie von normaler Alterung über sehr milde Symptome zu milder kognitiver Entwicklung entwickelt Beeinträchtigung (MCI) bis hin zu Demenz bei Erwachsenen mit Down-Syndrom. Dies ist eine Pilotstudie nach dem Vorbild der Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI), um die neurowissenschaftliche Gemeinschaft über AD bei DS zu informieren, diagnostische und prognostische Marker zu identifizieren, Ergebnismessungen zu identifizieren, die in klinischen Studien verwendet werden können, und zur Entwicklung der effektivsten klinischen Studie beizutragen Szenarien.

AD ist die am weitesten verbreitete Demenz beim Menschen und wird in den nächsten Jahrzehnten für eine große und zunehmende Morbidität und Mortalität in den USA und weltweit verantwortlich sein. AD ist normalerweise eine sporadische Krankheit, und die allgemein anerkannte Hypothese hinsichtlich ihrer Ätiologie ist die Amyloid-Kaskaden-Hypothese. Es gibt enorme Aktivitäten in der pharmazeutischen Industrie und der Wissenschaft, die auf die Entwicklung krankheitsmodifizierender Behandlungen gerichtet sind, die am häufigsten auf Amyloid, aber auch auf Tau und andere Mechanismen abzielen. Die meisten Bemühungen richten sich auf leichte bis mittelschwere AD oder prodromale AD mit relativ wenig Arbeit zur Prävention von AD aufgrund verschiedener Herausforderungen, einschließlich der Identifizierung gesunder Menschen, die behandelt werden würden.

Das Down-Syndrom ist die häufigste Chromosomenstörung beim Menschen, die durch eine Verdreifachung des Chromosoms 21 verursacht wird und für ~1/740 Lebendgeburten in den USA selbst bei routinemäßigem pränatalem Screening verantwortlich ist. Zusätzlich zur geistigen Behinderung und den anderen klassischen Anzeichen von DS entwickeln 100 % der Menschen mit DS die pathologischen Kennzeichen von AD (Plaques und Tangles) bis zu ihrem 40. Lebensjahr und ~ 80 % der Menschen mit DS werden schließlich eine klinische Demenz entwickeln. Die Hauptursache ist die Verdreifachung des APP-Gens auf Chromosom 21, was zu 50 % höheren Spiegeln sowohl von APP-mRNA als auch von Protein führt. Dass die Krankheit bei DS tatsächlich AD ist, wird durch pathologische, molekulare, In-vitro-, Biomarker- und klinische Beweise gestützt.

Menschen mit DS werden seit Jahrzehnten in großen Zentren in den USA und der EU beobachtet, wobei große Mengen klinischer und psychometrischer Daten gesammelt und analysiert werden. Aufgrund der Schwierigkeit, Lumbalpunktionen bei DS-Patienten durchzuführen, gibt es jedoch nur sehr wenige Daten zu Liquor-Biomarkern. Erst vor kurzem wurde damit begonnen, Daten von bildgebenden Verfahren, einschließlich der Amyloid-Bildgebung, zu sammeln.

Es gibt keinen Goldstandard für die Diagnose von AD in dieser Population und aufgrund der MR können die Standardinstrumente nicht verwendet werden. Die meisten großen Zentren haben spezifische Instrumente entwickelt, die die kognitive und funktionelle Leistung verfolgen und die Erkennung von Demenz ermöglichen. Die in den letzten Jahrzehnten gesammelten Daten ermöglichen die Konstruktion einer Kurve, die den Übergang zur Demenz in dieser Population beschreibt und den Übergang ab Mitte der 40er Jahre mit einem steilen Anstieg um das 50. Lebensjahr herum zeigt.

DS ist in der Tat eine Population, die hochgradig angereichert ist für Menschen, die mit sehr hoher Wahrscheinlichkeit AD entwickeln werden, und es wird erwartet, dass die Forscher den Verlauf des Übergangs zur Demenz in dieser Population nur mit einer ADNI-ähnlichen Studie besser verstehen können.

Das ultimative Ziel dieses Projekts ist die Entwicklung von Behandlungen zur Prävention von AD in dieser Population. Denn wenn die Forscher wüssten, in welchem ​​Alter der Übergang zur Demenz am steilsten ist, könnte eine Studie in einem bestimmten Altersbereich durchgeführt werden und viel weniger Probanden und Zeit und Kosten erfordern als eine Studie in der Allgemeinbevölkerung (wo dies derzeit nicht möglich ist). um zu bestimmen, welche gesunden Personen in den nächsten Jahren wahrscheinlich Demenz entwickeln werden, und selbst wenn dies der Fall wäre, müssten Tausende gescreent werden, um diese wenigen zu identifizieren). Eine Studie in der allgemeinen Bevölkerung muss möglicherweise Zehntausende von Probanden einschreiben, um ausreichende Übergänge zur Demenz zu beobachten. Die Forscher schätzen, dass eine solche Studie bei DS etwa 170 Probanden pro Arm für eine 36-monatige Studie erfordern würde. Der Erfolg einer solchen Studie würde das Vertrauen schaffen, die Ressourcen für eine größere Studie in der Allgemeinbevölkerung bereitzustellen.

Wie oben erwähnt, gibt es nur minimale CSF-Daten und die Bildgebung steht erst am Anfang. Daher sind Biomarker für AD bei DS weniger entwickelt als in der Allgemeinbevölkerung. Zusätzliche Biomarker könnten bei der Untersuchung von AD bei DS hilfreich sein. Ein Biomarker, der die Fähigkeit erhöhen könnte, den Übergang zur Demenz bei einem Individuum vorherzusagen (im Gegensatz zu den derzeitigen Fähigkeiten der Ermittler auf Bevölkerungsebene), würde die Effizienz jeder Studie steigern. Die Möglichkeit, das Fortschreiten oder die Verbesserung der Demenz zu verfolgen, könnte ebenfalls nützlich sein. Wenn ein Biomarker den Übergang zur Demenz früher anzeigt als jedes klinische Instrument, könnte eine Präventionsstudie in jüngeren Jahren mit größeren Erfolgsaussichten durchgeführt werden. Neben DS wäre ein solcher Biomarker auch in der Allgemeinbevölkerung sinnvoll.

Diese Studie ist eine Pilotstudie für eine Biomarker-Studie in größerem Maßstab, die, wie beschrieben, ein besseres Verständnis von Biomarkern und dem natürlichen Verlauf von AD bei DS ermöglichen würde.