Down Syndrome Biomarker Initiative (DSBI) (DSBI)

Det overordnede målet med dette prosjektet er å bestemme sammenhengene mellom de kliniske, kognitive, bildedannende, genetiske og biokjemiske biomarkørkarakteristikkene til hele spekteret av Alzheimers sykdom (AD), ettersom patologien utvikler seg fra normal aldring gjennom svært milde symptomer, til mild kognitiv. svekkelse (MCI), til demens hos voksne med Downs syndrom. Dette er en pilotstudie modellert etter Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) for å informere det nevrovitenskapelige fellesskapet om AD i DS, identifisere diagnostiske og prognostiske markører, identifisere utfallsmål som kan brukes i kliniske studier, og bidra til å utvikle den mest effektive kliniske studien scenarier.

AD er den vanligste demensen hos mennesker og vil i løpet av de neste tiårene stå for en stor og økende sykelighet og dødelighet i USA og over hele verden. AD er vanligvis en sporadisk sykdom, og den allment aksepterte hypotesen om dens etiologi er amyloidkaskadehypotesen. Det er enorm aktivitet i farmasøytisk industri og akademia rettet mot utvikling av sykdomsmodifiserende behandlinger, som oftest retter seg mot amyloid, men også tau og andre mekanismer. Mesteparten av innsatsen er rettet mot mild til moderat AD eller prodromal AD med relativt lite arbeid med forebygging av AD på grunn av ulike utfordringer, inkludert identifisering av friske personer som vil bli behandlet.

Downs syndrom er den vanligste kromosomforstyrrelsen hos mennesker, forårsaket av tredobling av kromosom 21, og står for ~1/740 levendefødte i USA selv med rutinemessig prenatal screening. I tillegg til mental retardasjon og de andre klassiske tegnene på DS, vil 100 % av personer med DS utvikle de patologiske kjennetegnene ved AD (plakk og floker) i 40-årene og ~80 % av personer med DS vil til slutt utvikle klinisk demens. Den primære årsaken er triplisering av APP-genet på kromosom 21, noe som resulterer i 50 % høyere nivåer av både APP-mRNA og protein. At sykdommen i DS faktisk er AD støttes av patologisk, molekylær, in vitro, biomarkør og klinisk bevis.

Personer med DS har blitt fulgt ved store sentre i USA og EU i flere tiår med store mengder kliniske og psykometriske data samlet inn og analysert. Det er imidlertid svært lite data om CSF-biomarkører på grunn av vanskeligheten med å utføre lumbale punkteringer hos personer med DS. Først nylig har det begynt å samles inn data fra avbildningsmodaliteter, inkludert Amyloid-avbildning.

Det er ingen gullstandard for diagnosen AD i denne populasjonen, og på grunn av MR kan standardinstrumentene ikke brukes. De fleste større sentre har utviklet spesifikke instrumenter som kan følge kognitiv og funksjonell ytelse og tillate påvisning av demens. Dataene samlet over de siste tiårene tillater konstruksjon av en kurve som beskriver overgangen til demens i denne populasjonen og viser overgangen som begynner på midten av 40-tallet med en bratt skråning rundt 50-årsalderen.

DS er i realiteten en populasjon som er svært beriket for personer som med svært høy sannsynlighet vil utvikle AD, og ​​det forventes at kun med en ADNI-lignende studie kan etterforskerne bedre forstå banen for overgang til demens i denne populasjonen.

Det endelige målet med dette prosjektet er å utvikle behandlinger for forebygging av AD i denne populasjonen. For hvis etterforskerne ville vite i hvilken alder hellingen av overgangen til demens er brattest, kan en studie gjøres i et spesifikt aldersområde og kreve mye færre fag og tid og kostnader enn en studie i den generelle befolkningen (hvor det for øyeblikket er umulig for å finne ut hvilke friske individer som sannsynligvis vil utvikle demens i løpet av de neste årene, og selv om det var det, ville tusenvis måtte screenes for å identifisere disse få). En studie i den generelle befolkningen kan trenge å registrere titusenvis av forsøkspersoner for å observere tilstrekkelige overganger til demens. Etterforskerne anslår at en slik studie i DS vil kreve omtrent 170 forsøkspersoner per arm for en 36 måneders studie. Suksess i en slik studie vil gi tillit til å sette av ressursene til en større studie i befolkningen generelt.

Som nevnt ovenfor er det minimalt med CSF-data og bildebehandling begynner bare. Dermed er biomarkører for AD i DS mindre utviklet enn i befolkningen generelt. Ytterligere biomarkører kan være nyttige for å studere AD i DS. En biomarkør som kan øke evnen til å forutsi overgang til demens hos et individ (i motsetning til etterforskernes nåværende evne på populasjonsnivå) vil øke effektiviteten til enhver studie. Evnen til å spore progresjon eller forbedring av demens kan også være nyttig. Hvis en biomarkør indikerte overgang til demens tidligere enn noe klinisk instrument, kunne en forebyggingsstudie tenkes utført i yngre aldre med større sjanse for suksess. I tillegg til DS vil en slik biomarkør også være nyttig i befolkningen generelt.

Denne studien er en pilotstudie for en større skala biomarkørstudie som, som beskrevet, ville muliggjøre bedre forståelse av biomarkører og naturhistorien til AD i DS.