Iniciativa pro biomarkery Downova syndromu (DSBI) (DSBI)

Celkovým cílem tohoto projektu je určit vztahy mezi klinickými, kognitivními, zobrazovacími, genetickými a biochemickými charakteristikami biomarkerů celého spektra Alzheimerovy choroby (AD), jak se patologie vyvíjí od normálního stárnutí přes velmi mírné symptomy až po mírné kognitivní poškození (MCI), k demenci u dospělých s Downovým syndromem. Jedná se o pilotní studii modelovanou podle iniciativy Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI), jejímž cílem je informovat komunitu neurověd o AD u DS, identifikovat diagnostické a prognostické markery, identifikovat výsledná opatření, která lze použít v klinických studiích, a pomoci vyvinout nejúčinnější klinickou studii. scénáře.

AD je nejběžnější demencí u lidí a během příštích desetiletí bude představovat hlavní a zvyšující se nemocnost a úmrtnost v USA a na celém světě. AD je obvykle sporadické onemocnění a obecně přijímaná hypotéza o její etiologii je hypotéza amyloidní kaskády. Ve farmaceutickém průmyslu a akademické sféře existuje obrovská aktivita zaměřená na vývoj léčby modifikující onemocnění, nejčastěji zaměřené na amyloid, ale také tau a další mechanismy. Většina úsilí je zaměřena na mírnou až středně těžkou AD nebo prodromální AD s relativně malou prací na prevenci AD kvůli různým problémům, včetně identifikace zdravých lidí, kteří by byli léčeni.

Downův syndrom je nejčastější chromozomální porucha u lidí způsobená ztrojnásobením chromozomu 21, která představuje ~1/740 živě narozených dětí v USA i při rutinním prenatálním screeningu. Kromě mentální retardace a dalších klasických příznaků DS se u 100 % lidí s DS do 40 let vyvinou patologické znaky AD (plaky a zamotání) au ~ 80 % lidí s DS se nakonec vyvine klinická demence. Primární příčinou je ztrojnásobení genu APP na chromozomu 21, což má za následek o 50 % vyšší hladiny jak APP mRNA, tak proteinu. To, že onemocnění u DS je skutečně AD, podporují patologické, molekulární, in-vitro, biomarkery a klinické důkazy.

Lidé s DS byli sledováni v hlavních centrech v USA a EU po desetiletí s velkým množstvím klinických a psychometrických dat shromážděných a analyzovaných. Existuje však velmi málo údajů o biomarkerech CSF kvůli obtížnosti provádění lumbálních punkcí u subjektů s DS. Teprve nedávno se začala shromažďovat data ze zobrazovacích metod, včetně amyloidního zobrazování.

V této populaci neexistuje zlatý standard pro diagnostiku AD a vzhledem k MR nelze použít standardní nástroje. Většina velkých center vyvinula specifické nástroje, které mohou sledovat kognitivní a funkční výkon a umožňují detekci demence. Data shromážděná za poslední desetiletí umožňují konstrukci křivky popisující přechod k demenci u této populace a ukazují přechod začínající v polovině 40. let se strmým sklonem kolem 50. roku věku.

DS je ve skutečnosti populace vysoce obohacená o lidi, u kterých se s velmi vysokou pravděpodobností vyvine AD, a očekává se, že pouze pomocí studie podobné ADNI mohou výzkumníci lépe porozumět trajektorii přechodu k demenci v této populaci.

Konečným cílem tohoto projektu je vyvinout léčbu pro prevenci AD u této populace. Protože pokud by vyšetřovatelé věděli, v jakém věku je sklon přechodu k demenci nejstrmější, mohla by být studie provedena ve specifickém věkovém rozmezí a vyžadovala by mnohem méně subjektů, času a nákladů než studie v běžné populaci (kde je to v současnosti nemožné). abychom určili, u kterých zdravých jedinců se v příštích několika letech pravděpodobně vyvine demence, a i kdyby tomu tak bylo, tisíce by musely projít screeningem, aby se těchto pár identifikovalo). Studie v obecné populaci může vyžadovat zapsání desítek tisíc subjektů, aby bylo možné pozorovat dostatečný přechod k demenci. Vyšetřovatelé odhadují, že taková studie u DS by vyžadovala asi 170 subjektů na rameno pro 36měsíční studii. Úspěch v takové studii by poskytl důvěru k vyčlenění zdrojů na rozsáhlejší studii v obecné populaci.

Jak bylo uvedeno výše, CSF dat je minimum a zobrazování je teprve na začátku. Biomarkery pro AD u DS jsou tedy méně vyvinuté než v běžné populaci. Další biomarkery by mohly být užitečné při studiu AD u DS. Biomarker, který by mohl zvýšit schopnost předpovídat přechod do demence u jednotlivce (na rozdíl od současných schopností výzkumníků na úrovni populace), by zvýšil efektivitu jakékoli studie. Užitečná může být také schopnost sledovat progresi nebo zlepšení demence. Pokud biomarker indikuje přechod do demence dříve než jakýkoli klinický nástroj, preventivní studie by mohla být provedena v mladším věku s větší šancí na úspěch. Kromě DS by se takový biomarker hodil i v běžné populaci.

Tato studie je pilotní studií pro rozsáhlejší studii biomarkerů, která, jak bylo popsáno, by umožnila lépe porozumět biomarkerům a přirozené historii AD u DS.