Iniciativa de Biomarcadores da Síndrome de Down (DSBI) (DSBI)

O objetivo geral deste projeto é determinar as relações entre as características clínicas, cognitivas, de imagem, biomarcadores genéticos e bioquímicos de todo o espectro da doença de Alzheimer (DA), à medida que a patologia evolui do envelhecimento normal para sintomas muito leves, para cognitivo leve (MCI), à demência em adultos com síndrome de Down. Este é um estudo piloto modelado após a Iniciativa de Neuroimagem da Doença de Alzheimer (ADNI) para informar a comunidade de neurociência da DA na SD, identificar marcadores de diagnóstico e prognóstico, identificar medidas de resultados que podem ser usadas em ensaios clínicos e ajudar a desenvolver o ensaio clínico mais eficaz cenários.

A DA é a demência mais comum em humanos e, nas próximas décadas, será responsável por uma morbidade e mortalidade importantes e crescentes nos Estados Unidos e no mundo. A DA é geralmente uma doença esporádica e a hipótese comumente aceita quanto à sua etiologia é a hipótese da cascata amilóide. Há uma tremenda atividade na indústria farmacêutica e na academia voltada para o desenvolvimento de tratamentos modificadores de doenças, mais comumente direcionados ao amilóide, mas também à tau e outros mecanismos. A maioria dos esforços são direcionados para DA Leve a Moderada ou AD prodrômica com relativamente pouco trabalho na prevenção da DA devido a vários desafios, incluindo a identificação de pessoas saudáveis ​​que seriam tratadas.

A síndrome de Down é o distúrbio cromossômico mais comum em humanos, causado pela triplicação do cromossomo 21, responsável por aproximadamente 1/740 nascidos vivos nos EUA, mesmo com triagem pré-natal de rotina. Além do retardo mental e dos outros sinais clássicos da SD, 100% das pessoas com SD desenvolverão as características patológicas da DA (placas e emaranhados) por volta dos 40 anos e aproximadamente 80% das pessoas com SD acabarão por desenvolver demência clínica. A causa primária é a triplicação do gene APP no cromossomo 21, resultando em níveis 50% maiores de RNAm e proteína APP. Que a doença na SD é de fato DA é apoiado por evidências patológicas, moleculares, in vitro, biomarcadoras e clínicas.

As pessoas com SD têm sido acompanhadas nos principais centros nos EUA e na UE há décadas, com grandes quantidades de dados clínicos e psicométricos coletados e analisados. Há, no entanto, muito poucos dados sobre os biomarcadores do LCR devido à dificuldade de realizar punções lombares em indivíduos com SD. Apenas recentemente os dados começaram a ser coletados de modalidades de imagem, incluindo imagens de amiloide.

Não existe padrão-ouro para o diagnóstico de DA nessa população e, devido à RM, os instrumentos padrão não podem ser utilizados. A maioria dos grandes centros desenvolveu instrumentos específicos que podem acompanhar o desempenho cognitivo e funcional e permitir a detecção de demência. Os dados recolhidos ao longo das últimas décadas permitem a construção de uma curva que descreve a transição para a demência nesta população e mostra a transição a partir de meados dos anos 40 com um declive acentuado por volta dos 50 anos.

A SD é, de fato, uma população altamente enriquecida para pessoas que, com uma probabilidade muito alta, desenvolverão DA, e espera-se que apenas com um estudo do tipo ADNI os investigadores possam entender melhor a trajetória de transição para demência nessa população.

O objetivo final deste projeto é desenvolver tratamentos para a prevenção da DA nesta população. Porque se os investigadores soubessem em que idade a inclinação da transição para a demência é mais acentuada, um estudo poderia ser feito em uma faixa etária específica e exigiria muito menos participantes, tempo e gastos do que um estudo na população em geral (onde atualmente é impossível para determinar quais indivíduos saudáveis ​​provavelmente desenvolverão demência nos próximos anos e, mesmo que houvesse, milhares teriam que ser rastreados para identificar esses poucos). Um estudo na população em geral pode precisar inscrever dezenas de milhares de indivíduos para observar transições suficientes para a demência. Os investigadores estimam que tal estudo em SD exigiria cerca de 170 indivíduos por braço para um estudo de 36 meses. O sucesso em tal estudo forneceria a confiança para comprometer os recursos para um estudo maior na população em geral.

Como mencionado acima, há dados mínimos do LCR e a imagem está apenas começando. Assim, os biomarcadores para DA na SD são menos desenvolvidos do que na população em geral. Biomarcadores adicionais podem ser úteis no estudo da DA na SD. Um biomarcador que poderia aumentar a capacidade de prever a transição para a demência em um indivíduo (ao contrário da capacidade atual dos investigadores em nível populacional) aumentaria a eficiência de qualquer estudo. A capacidade de rastrear a progressão ou melhora da demência também pode ser útil. Se um biomarcador indicasse a transição para a demência mais cedo do que qualquer instrumento clínico, um estudo de prevenção poderia ser realizado em idades mais jovens com maior chance de sucesso. Além da SD, tal biomarcador também seria útil na população em geral.

Este estudo é um estudo piloto para um estudo de biomarcadores em maior escala que, conforme descrito, permitiria uma melhor compreensão dos biomarcadores e da história natural da DA na SD.