Krenolanibi yhdistelmänä sorafenibin kanssa potilailla, joilla on refraktaarisia tai uusiutuneita hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia
Vaiheen I farmakokineettinen, farmakodynaaminen ja toteutettavuustutkimus krenolanibista yhdistelmänä sorafenibin kanssa potilailla, joilla on refraktaarisia tai uusiutuneita hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia (ARO-008)
ENSISIJAINEN TAVOITE:
Tämä on pilottitutkimus toksisuusprofiilin karakterisoimiseksi, krenolanibin ja sorafenibin yhdistelmän suurimman siedetyn annoksen määrittämiseksi ja näiden lääkkeiden antamisen toteutettavuuden määrittämiseksi potilaille, joilla on uusiutuneita tai refraktaarisia hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia, mukaan lukien akuutti myelooinen leukemia (AML). , AML, jolla on aiempi myelodysplastinen oireyhtymä (MDS), ja myeloperoksidaasi (MPO) -positiivinen sekafenotyyppinen akuutti leukemia FLT3-sisäisen tandem-kaksoistumisen (ITD) ja tyrosiinikinaasidomeenin (TKD) mutaatioiden kanssa.
Tutkimus sisältää kaksi vaihetta:
- Annoksen nostovaihe luonnehtii annosta rajoittavat toksisuudet (DLT:t) ja määrittää krenolanibin suurimman siedetyn annoksen (MTD) tai suositellun vaiheen 2 annoksen (RP2D), kun sitä annetaan yhdessä sorafenibin kanssa.
- Annoslaajennuskohortti arvioi edelleen tämän yhdistelmän turvallisuutta ja tutkii sen tehokkuutta.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Yksityiskohtainen kuvaus
Kukin hoitojakso on 28 päivää (± 5 päivää), ellei taudin etenemistä havaita käytettäessä krenolanibin ja sorafenibin yhdistelmää. Potilaat voivat saada myöhempiä hoitojaksoja (yhteensä 365 päivään asti), jos sairaus ei etene tai myrkyllisyyttä ei voida hyväksyä.
Kurssin 1 ensimmäisenä päivänä krenolanibia annetaan kerran aamulla, minkä jälkeen farmakokineettinen profiili karakterisoidaan seuraavan 24 tunnin aikana. Kurssin 1 päivästä 2 alkaen krenolanibia annetaan 3 kertaa päivässä 28. päivään asti. Kurssin 1 päivinä 8–28 sorafenibia annetaan kerran päivässä. Potilaiden välinen krenolanibin annosta suurennetaan tai vähennetään siedettävyyden ja toksisuuden perusteella.
Vastaus arvioidaan päivinä 8 ja kurssin lopussa. Jos sairaus etenee ennen päivää 8, sorafenibia voidaan antaa ennen päivää 8.
Seuraavilla kursseilla (365 päivään asti) krenolanibia ja sorafenibia annetaan päivinä 1–28. Hoitava lääkäri voi nostaa tai pienentää sorafenibin annosta ja antotiheyttä tutkimuksen annostaulukon mukaisesti vaikutusten ja siedettävyyden perusteella. Krenolanibin annosta voidaan tarvittaessa pienentää protokollaa kohti.
Ylläpitohoito on aloitettava aikaisintaan 30 päivää ja viimeistään 120 päivää hematopoieettisen kantasoluhoidon (HSCT) jälkeen. Krenolanibihoito aloitetaan kerta-aineena viimeisellä siedetyllä annoksella ennen HSCT:tä. Krenolanibin ylläpitohoitoa voidaan antaa enintään 365 päivää, ja lisähoitoa voidaan antaa keskusteltuaan PI:n kanssa potilaille, jotka hyötyvät edelleen vuoden kuluttua.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Tennessee
-
Memphis, Tennessee, Yhdysvallat, 38105
- St. Jude Children's Research Hospital
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Osallistumiskriteerit – ensimmäinen ilmoittautuminen:
Osallistujalla on uusiutunut tai refraktaarinen hematologinen pahanlaatuinen kasvain (mitä tahansa mitattavissa oleva sairaus), jossa on FLT3-ITD- tai TKD-mutaatioita ja jokin seuraavista diagnooseista:
- Akuutti myelooinen leukemia (AML)
- AML, jolla on aiempi myelodysplastinen oireyhtymä (MDS)
- Myeloperoksidaasi (MPO) -positiivinen sekafenotyyppinen akuutti leukemia
- Osallistujan sairaus on uusiutunut induktio- ja/tai pelastushoidolle, tai se on uusiutunut hematopoieettisen kantasolusiirron (HSCT) jälkeen.
- Osallistujan sairaus oli positiivinen FLT3-ITD:n tai -TKD:n suhteen 60 päivän seulontajakson aikana.
- Osallistujan ikä on 1-25 vuotta, mukaan lukien (St. Jude-osallistujien tulee olla 1–25-vuotiaita).
- Karnofskyn tai Lanskyn suorituskykypisteet ovat > 60 %. Lanskyn suorituskykypisteitä tulee käyttää alle 16-vuotiaille osallistujille ja Karnofskyn suorituskykypisteitä ≥ 16-vuotiaille osallistujille.
Riittävä elimen toiminta määritellään seuraavasti:
- Bilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN)
- ALT ≤ 3 x ULN ja AST ≤ 3 x ULN
- Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN
Osallistujan on täytynyt toipua kaikkien aikaisempien syöpähoitojen akuuteista sivuvaikutuksista ja:
- Aiemmasta systeemisestä sytotoksisesta solunsalpaajahoidosta on kulunut vähintään 2 viikkoa (lukuun ottamatta intratekaalista kemoterapiaa, hydroksiureaa, pieniannoksista sytarabiinia ja/tai pieniannoksista ylläpitohoitoa, kuten vinkristiiniä, merkaptopuriinia, metotreksaattia tai glukokortikoideja) ja
- Jos osallistuja on saanut aikaisemman allogeenisen HSCT:n, vähintään 30 päivää on kulunut eikä kliinisesti merkittävää hoitoa vaativasta käänteishyljintäsairaudesta ole näyttöä ja/tai hänellä on > asteen 2 jatkuva ei-hematologinen toksisuus, joka liittyy siirtoon.
Poissulkemiskriteerit – ensimmäinen ilmoittautuminen:
- Samanaikainen kemoterapia tai kohdistetut syöpälääkkeet, muut kuin hydroksiurea, pieniannoksinen sytarabiini, intratekaalinen hoito ja/tai pieniannoksinen ylläpitohoito, kuten vinkristiini, merkaptopuriini, metotreksaatti tai glukokortikoidit.
- Potilas, jolla on samanaikaisesti vakavia ja/tai hallitsemattomia sairauksia, jotka voivat tutkijan mielestä heikentää osallistumista tutkimukseen tai turvallisuuden ja/tai tehon arviointia.
- Tunnettu HIV-infektio tai aktiivinen hepatiitti B (määritelty hepatiitti B:n pinta-antigeenipositiiviseksi) tai C (määritelty hepatiitti C -vasta-ainepositiiviseksi).
- Aiempi krenolanibihoito ei-leukeemisessa indikaatiossa.
- Tärkeimmät kirurgiset toimenpiteet 14 päivän sisällä krenolanibin ensimmäisen annoksen antamisesta.
- Raskaana oleva tai imettävä (hedelmällisessä iässä olevalla naisella on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti 7 päivän kuluessa ennen hoidon aloittamista).
- Lisääntymiskykyisen mies- tai naispuolisen osallistujan on suostuttava käyttämään asianmukaisia ehkäisymenetelmiä tutkimushoidon ajan ja vähintään 30 päivän ajan viimeisen protokollahoidon annoksen jälkeen
- Kyvyttömyys tai haluttomuus tai tutkimukseen osallistuja tai laillinen huoltaja/edustaja antaa kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen.
Osallistumiskriteerit – Ylläpitohoito HSCT:n jälkeen:
- Potilaan on täytynyt saada krenolanibia tämän protokollan mukaisesti ennen HSCT:tä jatkaakseen ylläpitoa.
- Potilaan on oltava 30–120 päivän sisällä hematopoieettisen kantasolusiirron (HSCT) jälkeen.
- Vaste aikaisempaan tämän protokollan mukaiseen hoitoon: vähintään resistentti sairaus, josta on kliinistä hyötyä tai parempi vaste.
- Potilas on poissa käytöstä tai hänellä on vakaa annos immunosuppressiivisia lääkkeitä graft-versus-host-disease (GVHD) hoitoon tai ennaltaehkäisyyn (määritelty GVHD:n hoidon eskaloitumattomaksi) 14 päivän sisällä ennen krenolanibihoidon aloittamista.
- Potilaan on täytynyt toipua HSCT:n akuuteista sivuvaikutuksista, jotka määritellään siirtoon liittyväksi < asteen 2 ei-hematologiseksi toksiseksi (poikkeuksia ovat hiustenlähtö ja muut ei-akuutit toksisuudet).
- Riittävä hematopoieettinen palautuminen (ANC >500/mm^3 ja verihiutaleiden määrä >50 000/mm^3)
- Tutkimukseen osallistuva tai laillinen huoltaja/edustaja pystyy ja haluaa antaa kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: HOITO
- Jako: NA
- Inventiomalli: SINGLE_GROUP
- Naamiointi: EI MITÄÄN
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
KOKEELLISTA: Tutkimuksen osallistujat
Kaikki osallistujat, jotka suostuvat ja ovat ilmoittautuneet tutkimukseen. Interventiot: Krenolanibi, sorafenibi, kolminkertainen intratekaalinen kemoterapia (metotreksaatti, hydrokortisoni ja sytarabiini leukovoriinin kanssa). |
Kurssin 1 päivä 1: kerran, jota seuraa farmakokineettinen analyysi. Jakson 1 päivät 2–28: 3 kertaa päivässä Krenolanibin annosta ei säädetä, ellei osallistujalla ole sivuvaikutuksia. Kaikki seuraavat kurssit: 3 kertaa päivässä päivinä 1-28. Jokaisen annostason osallistujista vähintään 50 % on oltava ≤ 18-vuotiaita.
Muut nimet:
Päivät 8-28 kurssi 1: annetaan suun kautta kerran päivässä. Kaikki seuraavat kurssit: annetaan suun kautta päivinä 1-28 kerran päivässä Tämä on annoksen löytämistutkimus sorafenibin käytöstä krenolanibin kanssa. Useille osallistujille annetaan eri annoksia, joista ensimmäiset saavat pienemmän annoksen kuin mitä tyypillisesti lapsilla käytetään yksinään. Jos lääke ei aiheuta vakavia sivuvaikutuksia, sitä annetaan muille tutkimukseen osallistuville suurempana annoksena. Jos haittavaikutuksia ilmenee, annosta pienennetään.
Muut nimet:
Kolminkertainen IT-hoito sisältää metotreksaattia, hydrokortisonia ja sytarabiinia sekä leukovoriinia, joka annetaan päivänä 8.
Kaikki osallistujat saavat yhden IT-kemoterapian ensimmäisen jakson 8. päivänä.
Jos heillä ei ole leukemiasoluja selkäydinnesteessään, he saavat vain yhden IT-kemoterapian sykliä kohden.
Jos selkäydinnesteessä on leukemiasoluja, he saavat IT-kemoterapiaa viikoittain kurssin aikana.
Kolminkertainen IT-terapia toistetaan syklin 2 päivänä 1 ja jokaisen seuraavan syklin yhteydessä kaikille osallistujille.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Annosta rajoittava toksisuus (DLT)
Aikaikkuna: Kurssin 1 päivään 28 asti
|
Jokaisen osallistujan, joka kokee DLT:n milloin tahansa protokollahoidon syklin 1 aikana, katsotaan olevan myrkyllisyys arvioitava.
Osallistujat, joilla ei ole DLT:tä ja joita voidaan seurata 28 päivän ajan, katsotaan myös arvioitavissa myrkyllisyyden suhteen.
Osallistujat, joiden toksisuutta ei voida arvioida (kuten ne, jotka on poistettu varhain hoidosta vaihtoehtoisen hoidon aloittamiseksi), korvataan tietyllä annostasolla.
|
Kurssin 1 päivään 28 asti
|
|
Suurin siedetty annos (MTD)
Aikaikkuna: Kurssin 1 päivään 28 asti
|
MTD määritellään empiirisesti korkeimmaksi annostasoksi, jolla kuutta osallistujaa on hoidettu enintään yhdellä osallistujalla, joka kokee DLT:n, ja seuraava korkeampi annos on todettu liian myrkylliseksi.
Jos pienin tutkittu annostaso on liian myrkyllinen tai suurin tutkittu annostaso katsotaan turvalliseksi, MTD:tä ei pidetä arvioituna.
|
Kurssin 1 päivään 28 asti
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (TODELLINEN)
Ensisijainen valmistuminen (TODELLINEN)
Opintojen valmistuminen (TODELLINEN)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (ARVIO)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (TODELLINEN)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Neoplasmat
- Neoplasmat sivustoittain
- Hematologiset sairaudet
- Hematologiset kasvaimet
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Infektiota estävät aineet
- Viruksenvastaiset aineet
- Nukleiinihapposynteesin estäjät
- Entsyymin estäjät
- Tulehdusta ehkäisevät aineet
- Reumaattiset aineet
- Antimetaboliitit, antineoplastiset
- Antimetaboliitit
- Antineoplastiset aineet
- Immunosuppressiiviset aineet
- Immunologiset tekijät
- Suojaavat aineet
- Dermatologiset aineet
- Mikroravinteet
- Proteiinikinaasin estäjät
- Vitamiinit
- Lisääntymistä säätelevät aineet
- Vastalääkkeet
- B-vitamiinikompleksi
- Raskaudenkeskeytysaineet, ei-steroidiset
- Abortiagentit
- Foolihappoantagonistit
- Sorafenibi
- Leukovoriini
- Sytarabiini
- Metotreksaatti
- Hydrokortisoni
- Krenolanibi
Muut tutkimustunnusnumerot
- RELHEM2
- NCI-2014-01784 (REKISTERÖINTI: NCI Clinical Trial Registration Program)
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .