QT-ajan poikkeavuudet sulfonyyliurealla hoidetussa tyypin 2 diabeteksessa: suhde hoidon aiheuttamaan hypoglykemiaan

Tausta/tieteellinen perusta:

Hypoglykemia on diabeteksen yleisin akuutti komplikaatio, ja se voi rajoittaa terapeuttisia ponnisteluja glykeemisen hallinnan parantamiseksi. Se on diabeteksen hoitoon käytettävien lääkkeiden mahdollinen sivuvaikutus, erityisesti käytettäessä eksogeenistä insuliinia tai insuliinin eritystä lisääviä aineita, kuten sulfonyyliureahoitoa (SU). Koska monille ihmisille määrätään näitä aineita, hypoglykemia on yleistä kliinisessä käytännössä, varsinkin kun hoitotavoitteet ovat tiukentuneet. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että insuliinin aiheuttama hypoglykemia aiheuttaa korjatun QT:n (QTc) pitenemisen (Chugh et al), joka liittyy kammiorytmioihin ja äkilliseen kuolemaan, ehkä seurauksena hypokalemiasta ja seerumin katekoliamiinien noususta. Hypoglykemian sydänvaikutukset liittyvät yleensä tyypin 1 diabetekseen ja insuliinihoitoon. Hypoglykemiaa tyypin 2 diabeteksessa (T2DM) suun kautta otettaessa ei ole viime aikoihin asti pidetty yhtä vakavana. Äskettäin T2Dm:n hypoglykemia on noussut huomion kohteeksi ACCORD-, ADVANCE- ja VADT-polkujen terveellisten tulosten jälkeen, joista jokainen osoitti hypoglykemian lisääntyneen kuolinsyynä. Suurin osa ACCORDin tehohoitoryhmän ylimääräisistä kuolemantapauksista luokiteltiin äkillisiksi sydänkuolemiksi. Nyt on yhä enemmän todisteita siitä, että hypoglykemia on rytmihäiriötä edistävä tapahtuma QT-ajan pidentymisen vuoksi ja erityisesti sydänlihaksen iskemian yhteydessä, mikä vähentää sydänkudoksen sietokykyä hypoglykemian myohea rytmihäiriötä edistävälle vaikutukselle.

On huomionarvoista, että hypoglykemiaa esiintyy yleisesti SU:ta käyttävillä. Esimerkiksi Yhdistyneen kuningaskunnan hypoglykemiatutkimuksessa (UK Hypoglykemia Study Group) 7 %:lla SU:lla hoidetuista henkilöistä oli vähintään yksi vakava (ulkopuolista apua vaativa) hypoglykemiakohtaus ja osuus raportoi vähintään yhdestä lievästä (oireista, itse hoidetusta) jaksosta. oli 39 %, mikä on verrattavissa insuliinihoitoon. Lisäksi SU-reseptori toimii adenosiinitrifosfaatti (ATP) -sensitiivisen kaliumkanavan (KATP) säätelyalayksikkönä. KATP-kanavat ilmentyvät laajasti sydämen ja verisuonten sileissä lihassoluissa. Pitkään on ollut huolta siitä, että SU-vaikutukset näihin kanaviin voivat vaikuttaa iskeemiseen esihoitoon (Cleveland et ai.), sydänlihaksen suojaavaan mekanismiin. Tämä voi edustaa SU:ille ominaista haitallista lisävaikutusta hypoglykeemisissä olosuhteissa.

Näistä SU-hoitoon liittyvistä teoreettisista huolenaiheista huolimatta SU:n aiheuttaman hypoglykemian proarytmisiä vaikutuksia ei ole aiemmin ollut helppo tutkia ambulatorisilla potilailla. Nyt kaksoisambulatoriset tekniikat, CGMS (Maia et al) ja ambulatorinen EKG (Holter) tarjoavat mahdollisuuden tutkia tätä mahdollista yhteyttä tosielämän olosuhteissa. Jopa absoluuttisen QT-ajan pidentymisen puuttuessa on näyttöä siitä, että lyönnistä lyöntiin QT-vaihtelu on myös äkillisen kuoleman ja kammioiden rytmihäiriöiden riskimarkkeri (Piccirillo et al.). Lisäksi glukoosin vaihtelu voi myös vaikuttaa sydänkudokseen. Krooniseen hyperglykemiaan tottuminen voi johtaa tilanteeseen, jossa plasman glukoosin äkillinen lasku johtaa QT-ajan muutoksiin, vaikka glukoosi olisikin normaalin alueen sisällä ("suhteellinen hypoglykemia").

Laitoksessamme tehty pilottitutkimus, jossa 14 henkilöä sai insuliinia (3 T1DM:ää ja 11 T2DM:ää), osoitti tilastollisesti merkitsevää QTc-ajan pidentymistä hypoglykemian aikana. Keskimääräinen QTc-ero hypokson aikana oli 7,8 ms (p<0,05). Käänteinen suhde QT-ajan pitenemisen suuruuden välillä hypoglykemian aikana ja lähtötilanteen QTc:n välillä havaittiin. Pilottitutkimuksen rajoitukset ovat, että se rajoittui insuliinilla hoidetuihin koehenkilöihin ja että suhteellista hypoglykemiaa ja QT-vaihtelua ei analysoitu.

Hypoteesi:

Sulfonyyliurean aiheuttama hypoglykemia ja/tai glukoosin vaihtelut edistävät rytmihäiriöitä, koska ne pidentävät QTc-aikaa ja/tai lisäävät lyöntien välistä QTc-vaihtelua. QT-ajan odotetaan olevan merkittävästi pidempi hypoglykeemisten jaksojen aikana verrattuna ei-hypoglykeemisiin jaksoihin potilailla, joilla on T2DM-hoitoa SU:lla.

Tavoitteet:

Tutkia hypoglykemian ja glukoosivaihteluiden yhteyttä QT-väliin ja QT-vaihteluihin tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla, joita hoidetaan SU:lla. Potilaita tutkitaan käyttämällä samanaikaista jatkuvaa glukoosimonitorointia (CGM) ja ambulatorista EKG-seurantaa (Holter).

Mahdollinen merkitys:

Tästä tutkimuksesta saadut tiedot voivat parantaa ymmärrystämme hypoglykemian ja sydämen rytmihäiriön välisestä suhteesta diabeetikoilla.

Rekrytointiprosessi:

Diabeteskeskuksessa, Royal Prince Alfred Hospitalissa käyviä tyypin 2 diabetesta sairastavia potilaita, jotka täyttävät osallistumiskriteerit, pyydetään osallistumaan tähän tutkimukseen. Heihin otetaan yhteyttä joko Diabeteskeskuksen hoitoon tullessa tai puhelimitse. Tutkimuksen vaatimuksista keskustellaan jokaisen mahdollisen osallistujan kanssa ja heille annetaan kopio osallistujatietolomakkeesta ja suostumuslomakkeesta kotiin vietäväksi ja luettavaksi. Tähän tutkimukseen ehdotettu osallistujamäärä on noin 30 henkilöä.

Tutkimusinterventiot:

1. Veren keräys
2. Jatkuva glukoosin seuranta
3. Verensokerin seuranta kotona
4. Holterin näyttö

Riski ja sivuvaikutukset:

Emme ennakoi tutkimukseen osallistumiseen liittyviä haittatapahtumia. Verenottokohdassa tai CGM:n glukoosianturin asettamisessa saattaa kuitenkin esiintyä lievää epämukavuutta ja/tai mustelmia, tai ihoärsytystä EKG-teipeistä, joita tarvitaan Holterin seurantaan.