QT-intervallavvik ved sulfonylureabehandlet type 2-diabetes: forhold til behandlingsindusert hypoglykemi

Bakgrunn/vitenskapelig grunnlag:

Hypoglykemi er den vanligste akutte komplikasjonen til diabetes og kan begrense den terapeutiske innsatsen for å forbedre glykemisk kontroll. Det er en potensiell bivirkning av legemidlene som brukes til å behandle diabetes, spesielt ved bruk av eksogent insulin eller insulinsekretagoger, slik som behandling med sulfonylurea (SU). Siden mange mennesker får foreskrevet disse midlene, er hypoglykemi hyppig i klinisk praksis, spesielt ettersom behandlingsmålene har blitt strengere. Flere studier har vist at insulinindusert hypoglykemi forårsaker forlengelse av korrigert QT (QTc) interal (Chugh et al), som er assosiert med ventrikulære arytmier og plutselig død, kanskje som følge av hypokalemi og en økning i serum katekolaminer. Hjerteeffekter av hypoglykemi er vanligvis assosiert med type 1 diabetes og insulinbehandling. Hypoglykemi ved type 2-diabetes (T2DM) på orale midler har ikke inntil nylig blitt ansett for å være like alvorlig. Nylig har hypoglykemi i T2Dm kommet i fokus siden de helsebringende resultatene av ACCORD-, ADVANCE- og VADT-sporene, som hver impliserte hypoglykemi som en årsak til økt død. Flertallet av overskytende dødsfall i den intensive behandlingsgruppen av ACCORD ble klassifisert som plutselig hjertedød. Det er nå et økende antall bevis for at hypoglykemi er en pro-arytmisk hendelse via QT-forlengelse og spesielt i sammenheng med myokardiskemi som reduserer toleransen til myokardvev for den videre pro-arytmiske virkningen av hypoglykemi.

Det er bemerkelsesverdig at hypoglykemi forekommer ofte hos de som bruker SU. For eksempel i den britiske hypoglykemistudien (UK Hypoglykemi Study Group) hadde 7 % av individene behandlet med SU-er minst én episode med alvorlig (krever ekstern hjelp) hypoglykemi og andelen som rapporterte minst én mild (symptomatisk, selvbehandlet) episode var 39 %, en rate som kan sammenlignes med insulinbehandling. Videre fungerer SU-reseptoren som den regulatoriske underenheten til den adenosintrifosfat (ATP)-sensitive kalium (KATP)-kanalen. KATP-kanaler er mye uttrykt i hjertet og vaskulære glatte muskelceller. Det har vært langvarig bekymring for at SU-effekter på disse kanalene kan påvirke iskemisk prekondisjonering (Cleveland et al), en beskyttende mekanisme i myokardiet. Dette kan representere en additiv skadelig påvirkning spesifikk for SU-er i en hypoglykemisk setting.

Til tross for disse teoretiske bekymringene knyttet til SU-behandling har de pro-arytmiske effektene av SU-indusert hypoglykemi tidligere ikke vært enkle å studere hos ambulerende pasienter. Nå gir de doble ambulerende teknologiene til CGMS (Maia et al) og ambulatorisk EKG (Holter) overvåking en mulighet til å undersøke denne potensielle sammenhengen under virkelige forhold. Selv i fravær av absolutt QT-forlengelse, er det bevis for at slag-til-slag QT-variabilitet også er en risikomarkør for plutselig død og ventrikulær arytmi (Piccirillo et al.). I tillegg kan glukosevariabilitet også ha en innvirkning på hjertevev. Tilvenning til kronisk hyperglykemi kan føre til en situasjon der en plutselig reduksjon i plasmaglukose fører til endringer i QT-intervallet, selv når glukosen faller innenfor normalområdet ("relativ hypoglykemi").

En pilotstudie i vår institusjon med 14 individer på insulin (3 med T1DM og 11 med T2DM) viste statistisk signifikant forlengelse av QTc i perioder med hypoglykemi. Gjennomsnittlig forskjell i QTc under hypos var 7,8 ms (p<0,05). En omvendt sammenheng mellom størrelsen på økningen i QT under hypoglykemi og baseline QTc ble funnet. Begrensningene til pilotstudien er at den var begrenset til de personer som ble behandlet med insulin, og at relativ hypoglykemi og QT-variabilitet ikke ble analysert.

Hypotese:

Sulfonylurea-indusert hypoglykemi og/eller svingninger i glukose er proarytmiske ved å forlenge QTc-intervallet og/eller øke slag-til-slag QTc-variabiliteten. Det forventes at QT-intervallet vil være betydelig lengre under de hypoglykemiske periodene sammenlignet med de ikke-hypoglykemiske periodene hos pasienter i T2DM behandlet med SU.

Mål:

Å undersøke sammenhengen mellom hypoglykemi og glukosesvingninger på QT-intervall og QT-variabilitet hos pasienter med type 2 diabetes behandlet med SU. Pasienter vil bli studert ved bruk av samtidig kontinuerlig glukoseovervåking (CGM) og ambulant EKG-overvåking (Holter).

Potensiell betydning:

Informasjonen fra denne studien har potensial til å forbedre vår forståelse av sammenhengen mellom hypoglykemi og hjertearytmi hos pasienter med diabetes.

Rekrutteringsprosess:

Pasienter med type 2-diabetes som går på Diabetes Centre, Royal Prince Alfred Hospital og som oppfyller inngangskriteriene, vil bli kontaktet for å delta i denne studien. De vil bli oppsøkt enten når de oppsøker Diabetessenteret for behandling, eller ved hjelp av en telefonsamtale. Kravene til studien vil bli diskutert med hver potensielle deltaker, og de vil få en kopi av deltakerinformasjonsarket og samtykkeskjemaet for å ta med hjem og lese. Det foreslåtte antallet deltakere for denne studien er omtrent 30 personer.

Forskningsintervensjoner:

1. Blodsamling
2. Kontinuerlig glukoseovervåking
3. Hjemmemåling av blodsukker
4. Holter Monitor

Risiko og bivirkninger:

Vi forventer ingen uønskede hendelser knyttet til studiedeltakelse. Det kan imidlertid være noe mildt ubehag og/eller blåmerker på stedet for blodprøvetaking, eller innsetting av glukosesensoren for CGM, eller hudirritasjon fra EKG-tapen som kreves for Holter-overvåking.