Anormalidades do intervalo QT no diabetes tipo 2 tratado com sulfonilureia: relação com a hipoglicemia induzida pelo tratamento

Antecedentes/Base Científica:

A hipoglicemia é a complicação aguda mais comum do diabetes e pode limitar os esforços terapêuticos para melhorar o controle glicêmico. É um potencial efeito colateral dos medicamentos utilizados no tratamento do diabetes, principalmente com o uso de insulina exógena ou secretagogos de insulina, como o tratamento com sulfoniluréia (SU). Como esses agentes são prescritos para muitas pessoas, a hipoglicemia é frequente na prática clínica, principalmente porque os alvos do tratamento se tornaram mais rigorosos. Vários estudos demonstraram que a hipoglicemia induzida por insulina causa prolongamento do QT corrigido (QTc) interal (Chugh et al), que está associado a arritmias ventriculares e morte súbita, talvez como resultado de hipocalemia e aumento das catecolaminas séricas. Os efeitos cardíacos da hipoglicemia geralmente estão associados ao diabetes tipo 1 e à terapia com insulina. A hipoglicemia no diabetes tipo 2 (T2DM) em agentes orais não foi, até recentemente, considerada tão grave. Recentemente, a hipoglicemia no T2Dm entrou em foco desde os resultados salutares das trilhas ACCORD, ADVANCE e VADT, cada uma das quais implicou a hipoglicemia como causa de aumento da morte. A maioria das mortes em excesso no grupo de tratamento intensivo do ACCORD foi classificada como morte súbita cardíaca. Existe agora um crescente corpo de evidências de que a hipoglicemia é um evento pró-arrítmico via prolongamento do intervalo QT e particularmente no contexto de isquemia miocárdica que reduz a tolerância do tecido miocárdico para a ação pró-arrítmica adicional da hipoglicemia.

É notável que a hipoglicemia ocorre comumente naqueles que usam SU. Por exemplo, no UK Hypoglycemia Study (UK Hypoglycememia Study Group), 7% dos indivíduos tratados com SUs tiveram pelo menos um episódio de hipoglicemia grave (requerendo assistência externa) e a proporção relatando pelo menos um episódio leve (sintomático, autotratado) foi de 39%, uma taxa comparável ao tratamento com insulina. Além disso, o receptor SU funciona como a subunidade reguladora do canal de potássio (KATP) sensível ao trifosfato de adenosina (ATP). Os canais KATP são amplamente expressos no coração e nas células musculares lisas vasculares. Há muito tempo existem preocupações de que os efeitos do SU nesses canais possam afetar o pré-condicionamento isquêmico (Cleveland et al), um mecanismo de proteção no miocárdio. Isso pode representar um impacto deletério aditivo específico para SUs em um cenário hipoglicêmico.

Apesar dessas preocupações teóricas associadas ao tratamento com SU, os efeitos pró-arrítmicos da hipoglicemia induzida por SU não foram fáceis de estudar em pacientes ambulatoriais. Agora, as tecnologias ambulatoriais duplas de monitoramento CGMS (Maia et al) e ECG ambulatorial (Holter) fornecem uma oportunidade para examinar essa associação potencial em condições da vida real. Mesmo na ausência de prolongamento absoluto do intervalo QT, há evidências de que a variabilidade QT batimento a batimento também é um marcador de risco para morte súbita e arritmia ventricular (Piccirillo et al). Além disso, a variabilidade da glicose também pode ter um impacto no tecido cardíaco. A habituação à hiperglicemia crônica pode levar a uma situação em que uma diminuição repentina da glicose plasmática leva a alterações no intervalo QT, mesmo quando a glicose cai dentro da faixa normal ("hipoglicemia relativa").

Um estudo piloto em nossa instituição com 14 indivíduos em uso de insulina (3 com DM1 e 11 com DM2) mostrou prolongamento estatisticamente significativo do intervalo QTc durante períodos de hipoglicemia. A diferença média no QTc durante a hipo foi de 7,8ms (p<0,05). Foi encontrada uma relação inversa entre a magnitude do aumento do QT durante a hipoglicemia e o QTc basal. As limitações do estudo piloto são que ele foi restrito aos indivíduos tratados com insulina e que a hipoglicemia relativa e a variabilidade QT não foram analisadas.

Hipótese:

A hipoglicemia induzida por sulfoniluréia e/ou flutuações na glicose são pró-arrítmicas por prolongar o intervalo QTc e/ou aumentar a variabilidade QTc batimento a batimento. Espera-se que o intervalo QT seja significativamente mais longo durante os períodos hipoglicêmicos em comparação com os períodos não hipoglicêmicos em pacientes com DM2 tratados com SU.

Mira:

Examinar a associação de hipoglicemia e flutuações de glicose no intervalo QT e variabilidade QT em pacientes com diabetes tipo 2 tratados com SU. Os pacientes serão estudados usando monitoramento contínuo de glicose (CGM) e monitoramento ambulatorial de ECG (Holter).

Significado potencial:

As informações obtidas com este estudo têm o potencial de melhorar nossa compreensão da relação entre hipoglicemia e arritmia cardíaca em pacientes com diabetes.

Processo de recrutamento:

Os pacientes com diabetes tipo 2 atendidos no Centro de Diabetes do Royal Prince Alfred Hospital que preencherem os critérios de entrada serão abordados para participar deste estudo. Eles serão abordados quando comparecerem ao Centro de Diabetes para tratamento, ou por meio de ligação telefônica. Os requisitos do estudo serão discutidos com cada participante em potencial e eles receberão uma cópia da Folha de Informações do Participante e do Formulário de Consentimento para levar para casa e ler. O número de participantes proposto para este estudo é de aproximadamente 30 indivíduos.

Intervenções de Pesquisa:

1. Coleta de sangue
2. Monitoramento Contínuo de Glicose
3. Monitoramento de glicose no sangue em casa
4. Monitor Holter

Risco e efeitos colaterais:

Não prevemos nenhum evento adverso associado à participação no estudo. No entanto, pode haver algum desconforto leve e/ou hematomas no local da coleta de sangue, ou inserção do sensor de glicose para CGM, ou irritação da pele das fitas adesivas de ECG necessárias para o monitoramento Holter.