Afwijkingen in het QT-interval bij met sulfonylureum behandelde diabetes type 2: verband met door de behandeling veroorzaakte hypoglykemie

Achtergrond/Wetenschappelijke Basis:

Hypoglykemie is de meest voorkomende acute complicatie van diabetes en kan de therapeutische inspanningen om de bloedglucoseregulatie te verbeteren, beperken. Het is een mogelijke bijwerking van de geneesmiddelen die worden gebruikt om diabetes te behandelen, vooral bij het gebruik van exogene insuline of insulinesecretagogen, zoals behandeling met sulfonylureum (SU). Omdat deze middelen aan veel mensen worden voorgeschreven, komt hypoglykemie in de klinische praktijk vaak voor, vooral omdat de behandelingsdoelen strenger zijn geworden. Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat insuline-geïnduceerde hypoglykemie verlenging van het gecorrigeerde QT (QTc) interaal veroorzaakt (Chugh et al), wat geassocieerd is met ventriculaire aritmieën en plotseling overlijden, mogelijk als gevolg van hypokaliëmie en een toename van serumcatecholamines. Cardiale effecten van hypoglykemie worden gewoonlijk in verband gebracht met diabetes type 1 en insulinetherapie. Hypoglykemie bij diabetes type 2 (T2DM) op orale middelen werd tot voor kort niet als ernstig beschouwd. Onlangs is hypoglykemie bij T2Dm in beeld gekomen sinds de heilzame resultaten van de ACCORD-, ADVANCE- en VADT-sporen, die elk hypoglykemie impliceerden als een oorzaak voor meer overlijden. De meerderheid van de extra sterfgevallen in de intensieve behandelingsgroep van ACCORD werd geclassificeerd als plotselinge hartdood. Er is nu een groeiend aantal bewijzen dat hypoglykemie een pro-aritmische gebeurtenis is via QT-verlenging en in het bijzonder in de context van myocardischemie die de tolerantie van myocardweefsel voor de verdere pro-aritmische werking van hypoglykemie vermindert.

Het is opmerkelijk dat hypoglykemie vaak voorkomt bij degenen die SU gebruiken. In de UK Hypoglycaemia Study (UK Hypoglycaemia Study Group) had bijvoorbeeld 7% van de met SU's behandelde personen ten minste één episode van ernstige (waarbij externe hulp nodig was) hypoglykemie en het percentage rapporteerde ten minste één milde (symptomatische, zelfbehandelde) episode was 39%, een percentage vergelijkbaar met insulinebehandeling. Bovendien functioneert de SU-receptor als de regulerende subeenheid van het adenosinetrifosfaat (ATP)-gevoelige kaliumkanaal (KATP). KATP-kanalen worden op grote schaal tot expressie gebracht in de hart- en vasculaire gladde spiercellen. Er bestaat al lang bezorgdheid dat SU-effecten op deze kanalen invloed kunnen hebben op ischemische preconditionering (Cleveland et al), een beschermend mechanisme in het myocardium. Dit kan een bijkomend schadelijk effect vertegenwoordigen dat specifiek is voor SU's in een hypoglykemische setting.

Ondanks deze theoretische zorgen in verband met SU-behandeling, waren de pro-aritmische effecten van SU-geïnduceerde hypoglykemie voorheen niet eenvoudig te bestuderen bij ambulante patiënten. Nu bieden de dubbele ambulante technologieën van CGMS (Maia et al) en ambulante ECG-bewaking (Holter) de mogelijkheid om deze potentiële associatie onder reële omstandigheden te onderzoeken. Zelfs als er geen absolute QT-verlenging is, zijn er aanwijzingen dat QT-variabiliteit van slag tot slag ook een risicomarker is voor plotseling overlijden en ventriculaire aritmie (Piccirillo et al). Bovendien kan de glucosevariabiliteit ook van invloed zijn op het hartweefsel. Gewenning aan chronische hyperglykemie kan leiden tot een situatie waarin een plotselinge afname van plasmaglucose leidt tot veranderingen in het QT-interval, zelfs wanneer de glucose binnen het normale bereik valt ("relatieve hypoglykemie").

Een pilootstudie in onze instelling van 14 personen op insuline (3 met T1DM en 11 met T2DM) toonde een statistisch significante verlenging van QTc tijdens perioden van hypoglykemie. Het gemiddelde verschil in QTc tijdens hypo's was 7,8 ms (p<0,05). Er werd een omgekeerd verband gevonden tussen de grootte van de toename in QT's tijdens hypoglykemie en de baseline QTc. De beperkingen van de pilotstudie zijn dat deze beperkt was tot proefpersonen die met insuline werden behandeld en dat relatieve hypoglykemie en QT-variabiliteit niet werden geanalyseerd.

Hypothese:

Door sulfonylureum geïnduceerde hypoglykemie en/of fluctuaties in glucose zijn pro-aritmisch door verlenging van het QTc-interval en/of toenemende QTc-variabiliteit van slag tot slag. Verwacht wordt dat het QT-interval significant langer zal zijn tijdens de hypoglykemische perioden in vergelijking met de niet-hypoglykemische perioden bij patiënten in T2DM die met SU worden behandeld.

Doelstellingen:

Om de associatie van hypoglykemie en glucosefluctuaties op QT-interval en QT-variabiliteit te onderzoeken bij patiënten met diabetes type 2 die met SU worden behandeld. Patiënten zullen worden bestudeerd met behulp van gelijktijdige continue glucosemonitoring (CGM) en ambulante ECG-monitoring (Holter).

Potentiële betekenis:

De informatie die uit deze studie is verkregen, heeft het potentieel om ons begrip van de relatie tussen hypoglykemie en hartritmestoornissen bij patiënten met diabetes te verbeteren.

Wervingsproces:

Patiënten met diabetes type 2 die het Diabetescentrum, Royal Prince Alfred Hospital bezoeken en die voldoen aan de toelatingscriteria, zullen worden benaderd om deel te nemen aan dit onderzoek. Zij worden benaderd bij het bezoek aan het Diabetes Centrum voor behandeling of telefonisch. De vereisten van het onderzoek zullen met elke potentiële deelnemer worden besproken en zij zullen een exemplaar van het informatieblad voor deelnemers en het toestemmingsformulier krijgen om mee naar huis te nemen en te lezen. Het voorgestelde aantal deelnemers voor deze studie is ongeveer 30 personen.

Onderzoeksinterventies:

1. Bloed verzameling
2. Continue glucosemonitoring
3. Bloedglucosemeting thuis
4. Holter-monitor

Risico en bijwerkingen:

We verwachten geen bijwerkingen die verband houden met deelname aan de studie. Er kan echter enig ongemak en/of blauwe plekken optreden op de plaats van bloedafname of het inbrengen van de glucosesensor voor CGM, of huidirritatie door de ECG-tapes die nodig zijn voor Holter-bewaking.