QT-Intervall-Anomalien bei mit Sulfonylharnstoff behandeltem Typ-2-Diabetes: Zusammenhang mit behandlungsinduzierter Hypoglykämie

Hintergrund/wissenschaftliche Basis:

Hypoglykämie ist die häufigste akute Komplikation von Diabetes und kann die therapeutischen Bemühungen zur Verbesserung der glykämischen Kontrolle einschränken. Es ist eine potenzielle Nebenwirkung der Medikamente zur Behandlung von Diabetes, insbesondere bei der Verwendung von exogenem Insulin oder Insulinsekretagoga, wie z. B. der Behandlung mit Sulfonylharnstoffen (SU). Da diese Mittel vielen Menschen verschrieben werden, kommt es in der klinischen Praxis häufig zu Hypoglykämien, insbesondere da die Behandlungsziele strenger geworden sind. Mehrere Studien haben gezeigt, dass insulininduzierte Hypoglykämie eine Verlängerung des korrigierten QT (QTc) interal verursacht (Chugh et al), was mit ventrikulären Arrhythmien und plötzlichem Herztod einhergeht, möglicherweise als Folge einer Hypokaliämie und eines Anstiegs der Serumkatecholamine. Kardiale Wirkungen einer Hypoglykämie sind normalerweise mit Typ-1-Diabetes und einer Insulintherapie verbunden. Hypoglykämie bei Typ-2-Diabetes (T2DM) bei oralen Wirkstoffen wurde bis vor kurzem nicht als so schwerwiegend angesehen. In letzter Zeit ist Hypoglykämie bei T2Dm in den Fokus gerückt, seit die heilsamen Ergebnisse der ACCORD-, ADVANCE- und VADT-Studien, die jeweils Hypoglykämie als Ursache für erhöhte Todesfälle implizierten, in den Fokus gerückt sind. Die Mehrzahl der überzähligen Todesfälle in der ACCORD-Intensivbehandlungsgruppe wurde als plötzlicher Herztod klassifiziert. Es gibt jetzt immer mehr Beweise dafür, dass Hypoglykämie ein proarrhythmisches Ereignis über eine QT-Verlängerung und insbesondere im Kontext einer myokardialen Ischämie ist, die die Toleranz des myokardialen Gewebes für die weitere proarrhythmische Wirkung einer Hypoglykämie reduziert.

Es ist bemerkenswert, dass Hypoglykämie häufig bei Patienten auftritt, die SU verwenden. Beispielsweise hatten in der UK Hypoglycaemia Study (UK Hypoglycaemia Study Group) 7 % der mit SUs behandelten Personen mindestens eine Episode einer schweren (externe Hilfe erfordernden) Hypoglykämie und der Anteil berichtete mindestens eine leichte (symptomatische, selbstbehandelte) Episode betrug 39 %, eine Rate, die mit einer Insulinbehandlung vergleichbar ist. Darüber hinaus fungiert der SU-Rezeptor als regulatorische Untereinheit des Adenosintriphosphat (ATP)-sensitiven Kaliumkanals (KATP). KATP-Kanäle werden in den Herz- und vaskulären glatten Muskelzellen weit verbreitet exprimiert. Es gibt seit langem Bedenken, dass SU-Effekte auf diese Kanäle die ischämische Präkonditionierung (Cleveland et al.), einen Schutzmechanismus im Myokard, beeinflussen könnten. Dies kann eine zusätzliche schädliche Wirkung darstellen, die für SUs in einer hypoglykämischen Umgebung spezifisch ist.

Trotz dieser theoretischen Bedenken im Zusammenhang mit der SU-Behandlung waren die proarrhythmischen Wirkungen einer SU-induzierten Hypoglykämie bisher nicht einfach bei ambulanten Patienten zu untersuchen. Jetzt bieten die dualen ambulanten Technologien der CGMS (Maia et al) und der ambulanten EKG-Überwachung (Holter) die Möglichkeit, diese potenzielle Assoziation unter realen Bedingungen zu untersuchen. Auch ohne absolute QT-Verlängerung gibt es Hinweise darauf, dass die Schlag-zu-Schlag-QT-Variabilität auch ein Risikomarker für plötzlichen Herztod und ventrikuläre Arrhythmie ist (Piccirillo et al.). Zusätzlich kann die Glukosevariabilität auch einen Einfluss auf das Herzgewebe haben. Die Gewöhnung an eine chronische Hyperglykämie könnte zu einer Situation führen, in der ein plötzlicher Abfall des Plasmaglukosespiegels zu Veränderungen des QT-Intervalls führt, selbst wenn der Glukosespiegel in den normalen Bereich fällt („relative Hypoglykämie“).

Eine Pilotstudie in unserer Einrichtung mit 14 Insulinpatienten (3 mit T1DM und 11 mit T2DM) zeigte eine statistisch signifikante Verlängerung von QTc während Perioden von Hypoglykämie. Die mittlere QTc-Differenz während Hypos betrug 7,8 ms (p < 0,05). Es wurde eine umgekehrte Beziehung zwischen dem Ausmaß des QT-Anstiegs während einer Hypoglykämie und dem Ausgangs-QTc gefunden. Die Einschränkungen der Pilotstudie bestehen darin, dass sie auf die mit Insulin behandelten Probanden beschränkt war und dass die relative Hypoglykämie und die QT-Variabilität nicht analysiert wurden.

Hypothese:

Sulfonylharnstoff-induzierte Hypoglykämie und/oder Glukoseschwankungen wirken proarrhythmisch, indem sie das QTc-Intervall verlängern und/oder die QTc-Variabilität von Schlag zu Schlag erhöhen. Es wird erwartet, dass das QT-Intervall während der hypoglykämischen Perioden im Vergleich zu den nicht-hypoglykämischen Perioden bei Patienten mit T2DM, die mit SU behandelt werden, signifikant länger ist.

Ziele:

Es sollte der Zusammenhang von Hypoglykämie und Glukoseschwankungen mit dem QT-Intervall und der QT-Variabilität bei mit SU behandelten Patienten mit Typ-2-Diabetes untersucht werden. Die Patienten werden mit gleichzeitiger kontinuierlicher Glukoseüberwachung (CGM) und ambulanter EKG-Überwachung (Holter) untersucht.

Mögliche Bedeutung:

Die aus dieser Studie gewonnenen Informationen haben das Potenzial, unser Verständnis der Beziehung zwischen Hypoglykämie und Herzrhythmusstörungen bei Patienten mit Diabetes zu verbessern.

Einstellungsverfahren:

Patienten mit Typ-2-Diabetes, die das Diabeteszentrum des Royal Prince Alfred Hospital besuchen und die Aufnahmekriterien erfüllen, werden zur Teilnahme an dieser Studie aufgefordert. Sie werden entweder kontaktiert, wenn sie zur Behandlung ins Diabeteszentrum kommen, oder per Telefonanruf. Die Anforderungen der Studie werden mit jedem potenziellen Teilnehmer besprochen und er erhält eine Kopie des Teilnehmerinformationsblatts und der Einverständniserklärung, die er mit nach Hause nehmen und lesen kann. Die vorgeschlagene Teilnehmerzahl für diese Studie beträgt etwa 30 Personen.

Forschungsinterventionen:

1. Blutentnahme
2. Kontinuierliche Glukoseüberwachung
3. Blutzuckermessung zu Hause
4. Holter-Monitor

Risiken und Nebenwirkungen:

Wir erwarten keine unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit der Studienteilnahme. Es kann jedoch zu leichten Beschwerden und/oder Blutergüssen an der Stelle der Blutentnahme oder beim Einführen des Glukosesensors für CGM oder Hautreizungen durch die für die Holter-Überwachung erforderlichen EKG-Klebebänder kommen.