Нарушения интервала QT при лечении сахарного диабета 2 типа, получающего сульфонилмочевину: связь с гипогликемией, вызванной лечением

Предыстория/Научная основа:

Гипогликемия является наиболее частым острым осложнением диабета и может ограничивать терапевтические усилия по улучшению гликемического контроля. Это потенциальный побочный эффект препаратов, используемых для лечения диабета, особенно при использовании экзогенного инсулина или средств, усиливающих секрецию инсулина, таких как лечение сульфонилмочевиной (СУ). Поскольку эти препараты назначают многим людям, в клинической практике часто возникают гипогликемии, особенно в связи с ужесточением целей лечения. Несколько исследований показали, что индуцированная инсулином гипогликемия вызывает удлинение скорректированного интервала QT (QTc) в интернале (Chugh et al.), что связано с желудочковыми аритмиями и внезапной смертью, возможно, в результате гипокалиемии и повышения уровня катехоламинов в сыворотке. Сердечные эффекты гипогликемии обычно связаны с диабетом 1 типа и инсулинотерапией. Гипогликемия при диабете 2 типа (СД2) при пероральных препаратах до недавнего времени не считалась столь серьезной. В последнее время гипогликемия при СД2 оказалась в центре внимания после положительных результатов исследований ACCORD, ADVANCE и VADT, каждое из которых указывало на гипогликемию как на причину повышенной смертности. Большинство избыточных смертей в группе интенсивного лечения ACCORD были классифицированы как внезапная сердечная смерть. В настоящее время появляется все больше данных о том, что гипогликемия является проаритмическим событием из-за удлинения интервала QT и особенно в контексте ишемии миокарда, которая снижает толерантность ткани миокарда к дальнейшему проаритмическому действию гипогликемии.

Примечательно, что гипогликемия часто возникает у тех, кто использует СУ. Например, в британском исследовании гипогликемии (UK Hypoglycaemia Study Group) у 7% лиц, получавших СУ, был по крайней мере один эпизод тяжелой (требующей посторонней помощи) гипогликемии, а часть сообщила по крайней мере об одном легком (симптоматическом, самолеченном) эпизоде. составил 39%, что сопоставимо с лечением инсулином. Кроме того, рецептор SU функционирует как регуляторная субъединица аденозинтрифосфатного (АТФ)-чувствительного калиевого (КАТР) канала. КАТФ-каналы широко экспрессируются в клетках гладкой мускулатуры сердца и сосудов. Давно существовали опасения, что эффекты СМ на эти каналы могут влиять на ишемическое прекондиционирование (Cleveland et al.), защитный механизм в миокарде. Это может представлять дополнительное вредное воздействие, характерное для SU в условиях гипогликемии.

Несмотря на эти теоретические опасения, связанные с лечением СМ, проаритмические эффекты гипогликемии, вызванной СМ, ранее было нелегко изучить у амбулаторных пациентов. Теперь двойные амбулаторные технологии CGMS (Maia et al) и амбулаторного ЭКГ (холтеровского) мониторинга дают возможность изучить эту потенциальную ассоциацию в реальных условиях. Имеются данные о том, что даже при отсутствии абсолютного удлинения интервала QT вариабельность интервала QT от одного сокращения к другому также является маркером риска внезапной смерти и желудочковой аритмии (Piccirillo et al.). Кроме того, вариабельность уровня глюкозы также может оказывать влияние на сердечную ткань. Привыкание к хронической гипергликемии может привести к ситуации, когда внезапное снижение уровня глюкозы в плазме приводит к изменениям интервала QT, даже когда уровень глюкозы находится в пределах нормы («относительная гипогликемия»).

Пилотное исследование в нашем учреждении с участием 14 человек, получавших инсулин (3 с СД1 и 11 с СД2), показало статистически значимое удлинение интервала QTc в периоды гипогликемии. Средняя разница в QTc во время гипососудоза составила 7,8 мс (p<0,05). Обнаружена обратная зависимость между величиной увеличения интервала QT во время гипогликемии и исходным значением QTc. Ограничения пилотного исследования заключаются в том, что оно было ограничено субъектами, получавшими инсулин, и в том, что относительная гипогликемия и вариабельность интервала QT не анализировались.

Гипотеза:

Гипогликемия и/или колебания уровня глюкозы, вызванные сульфонилмочевиной, являются проаритмическими за счет удлинения интервала QTc и/или увеличения вариабельности интервала QTc от сокращения к сокращению. Ожидается, что интервал QT будет значительно длиннее во время гипогликемических периодов по сравнению с негипогликемическими периодами у пациентов с СД2, получавших СУ.

Цели:

Изучить связь гипогликемии и колебаний уровня глюкозы с интервалом QT и вариабельностью QT у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получавших СУ. Пациенты будут обследованы с использованием одновременного непрерывного мониторинга глюкозы (НГМ) и амбулаторного мониторирования ЭКГ (холтеровское мониторирование).

Потенциальное значение:

Информация, полученная в результате этого исследования, может улучшить наше понимание взаимосвязи между гипогликемией и сердечной аритмией у пациентов с диабетом.

Процесс набора:

Пациенты с диабетом 2 типа, посещающие Диабетический центр Королевской больницы принца Альфреда, которые соответствуют критериям включения, будут приглашены для участия в этом исследовании. С ними свяжутся либо при посещении диабетического центра для лечения, либо по телефону. Требования исследования будут обсуждаться с каждым потенциальным участником, и им будет предоставлена ​​копия Информационного листа участника и Формы согласия, чтобы они взяли их домой и прочитали. Предлагаемое количество участников для этого исследования составляет около 30 человек.

Исследовательские вмешательства:

1. Сбор крови
2. Непрерывный мониторинг уровня глюкозы
3. Домашний мониторинг уровня глюкозы в крови
4. Холтеровское мониторирование

Риск и побочные эффекты:

Мы не ожидаем каких-либо нежелательных явлений, связанных с участием в исследовании. Тем не менее, может быть некоторый легкий дискомфорт и/или кровоподтеки в месте забора крови или введения датчика глюкозы для CGM, или раздражение кожи от лейкопластырей ЭКГ, необходимых для холтеровского мониторирования.