Nieprawidłowości odstępu QT w cukrzycy typu 2 leczonej pochodnymi sulfonylomocznika: związek z hipoglikemią indukowaną leczeniem

Tło/podstawa naukowa:

Hipoglikemia jest najczęstszym ostrym powikłaniem cukrzycy i może ograniczać wysiłki terapeutyczne mające na celu poprawę kontroli glikemii. Jest potencjalnym skutkiem ubocznym leków stosowanych w leczeniu cukrzycy, szczególnie przy stosowaniu insuliny egzogennej lub leków zwiększających wydzielanie insuliny, takich jak leczenie pochodnymi sulfonylomocznika (SU). Ponieważ wielu osobom przepisuje się te leki, hipoglikemia jest częstym zjawiskiem w praktyce klinicznej, zwłaszcza że cele leczenia stały się bardziej rygorystyczne. W kilku badaniach wykazano, że hipoglikemia wywołana insuliną powoduje wydłużenie skorygowanego odstępu QT (QTc) (Chugh i wsp.), co jest związane z komorowymi zaburzeniami rytmu i nagłą śmiercią, być może w wyniku hipokaliemii i wzrostu stężenia katecholamin w surowicy. Sercowe skutki hipoglikemii są zwykle związane z cukrzycą typu 1 i insulinoterapią. Hipoglikemia w cukrzycy typu 2 (T2DM) po zastosowaniu leków doustnych do niedawna nie była uważana za tak poważną. Ostatnio skupiono się na hipoglikemii w cukrzycy typu 2, ponieważ zbawienne wyniki testów ACCORD, ADVANCE i VADT, z których każdy wskazywał na hipoglikemię jako przyczynę zwiększonej śmiertelności. Większość nadmiernych zgonów w grupie intensywnego leczenia ACCORD została sklasyfikowana jako nagła śmierć sercowa. Istnieje obecnie coraz więcej dowodów na to, że hipoglikemia jest zdarzeniem proarytmicznym poprzez wydłużenie odstępu QT, a zwłaszcza w kontekście niedokrwienia mięśnia sercowego, które zmniejsza tolerancję tkanki mięśnia sercowego na dalsze proarytmiczne działanie hipoglikemii.

Warto zauważyć, że hipoglikemia występuje często u osób stosujących SU. Na przykład w badaniu UK Hypoglycemia Study (UK Hypoglycemia Study Group) 7% osób leczonych SU miało co najmniej jeden epizod ciężkiej (wymagającej pomocy z zewnątrz) hipoglikemii, a odsetek zgłosił co najmniej jeden epizod łagodny (objawowy, leczony samodzielnie) wyniósł 39%, co jest wskaźnikiem porównywalnym z leczeniem insuliną. Ponadto receptor SU działa jako podjednostka regulatorowa kanału potasowego (KATP) wrażliwego na trifosforan adenozyny (ATP). Kanały KATP są szeroko eksprymowane w komórkach mięśni gładkich serca i naczyń. Od dawna istniały obawy, że wpływ SU na te kanały może wpływać na wstępne przygotowanie niedokrwienne (Cleveland i in.), Mechanizm ochronny w mięśniu sercowym. Może to stanowić dodatkowy szkodliwy wpływ charakterystyczny dla SU w warunkach hipoglikemii.

Pomimo tych teoretycznych obaw związanych z leczeniem SU, proarytmiczne skutki hipoglikemii wywołanej SU nie były wcześniej łatwe do zbadania u pacjentów ambulatoryjnych. Teraz podwójne ambulatoryjne technologie monitorowania CGMS (Maia i wsp.) oraz ambulatoryjnego monitorowania EKG (Holter) dają możliwość zbadania tego potencjalnego związku w rzeczywistych warunkach. Nawet przy braku bezwzględnego wydłużenia odstępu QT istnieją dowody na to, że zmienność odstępu QT między uderzeniami jest również wskaźnikiem ryzyka nagłej śmierci i komorowych zaburzeń rytmu (Piccirillo i wsp.). Ponadto zmienność glukozy może mieć również wpływ na tkankę serca. Przyzwyczajenie do przewlekłej hiperglikemii może prowadzić do sytuacji, w której nagły spadek stężenia glukozy w osoczu prowadzi do zmian odstępu QT, nawet gdy stężenie glukozy mieści się w granicach normy („hipoglikemia względna”).

Badanie pilotażowe przeprowadzone w naszej placówce z udziałem 14 osób przyjmujących insulinę (3 z cukrzycą typu 1 i 11 z cukrzycą typu 2) wykazało statystycznie istotne wydłużenie odstępu QTc w okresach hipoglikemii. Średnia różnica odstępu QTc podczas hipoglikemii wyniosła 7,8 ms (p<0,05). Stwierdzono odwrotną zależność między wielkością wydłużenia odstępu QT podczas hipoglikemii a wyjściowym odstępem QTc. Ograniczenia badania pilotażowego polegają na tym, że było ono ograniczone do pacjentów leczonych insuliną oraz że nie analizowano względnej hipoglikemii i zmienności odstępu QT.

Hipoteza:

Hipoglikemia i (lub) wahania stężenia glukozy wywołane pochodnymi sulfonylomocznika działają proarytmicznie, wydłużając odstęp QTc i (lub) zwiększając zmienność odstępu QTc między uderzeniami. Oczekuje się, że odstęp QT będzie istotnie dłuższy w okresach hipoglikemii w porównaniu z okresami bez hipoglikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych SU.

Celuje:

Zbadanie związku hipoglikemii i wahań glukozy z odstępem QT i zmiennością odstępu QT u pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych SU. Pacjenci będą badani za pomocą jednoczesnego ciągłego monitorowania glukozy (CGM) i ambulatoryjnego monitorowania EKG (Holtera).

Potencjalne znaczenie:

Informacje uzyskane z tego badania mogą potencjalnie poprawić naszą wiedzę na temat związku między hipoglikemią a zaburzeniami rytmu serca u pacjentów z cukrzycą.

Proces rekrutacji:

Pacjenci z cukrzycą typu 2 zgłaszający się do Centrum Diabetologicznego Royal Prince Alfred Hospital, którzy spełniają kryteria wstępne, zostaną zaproszeni do udziału w tym badaniu. Skontaktujemy się z nimi albo podczas wizyty w Centrum Diabetologicznym na leczenie, albo za pomocą rozmowy telefonicznej. Wymagania dotyczące badania zostaną omówione z każdym potencjalnym uczestnikiem i otrzymają kopię arkusza informacyjnego uczestnika i formularza zgody do zabrania do domu i przeczytania. Proponowana liczba uczestników tego badania to około 30 osób.

Interwencje badawcze:

1. Pobieranie krwi
2. Ciągłe monitorowanie poziomu glukozy
3. Strona główna Monitorowanie poziomu glukozy we krwi
4. Monitor Holtera

Ryzyko i skutki uboczne:

Nie przewidujemy żadnych zdarzeń niepożądanych związanych z udziałem w badaniu. Może jednak wystąpić niewielki dyskomfort i/lub zasinienie w miejscu pobrania krwi lub wprowadzenia czujnika glukozy do CGM lub podrażnienie skóry spowodowane taśmami samoprzylepnymi EKG wymaganymi do monitorowania metodą Holtera.