Anomalies de l'intervalle QT dans le diabète de type 2 traité par une sulfonylurée : relation avec l'hypoglycémie induite par le traitement

Contexte/base scientifique :

L'hypoglycémie est la complication aiguë la plus courante du diabète et peut limiter les efforts thérapeutiques pour améliorer le contrôle glycémique. Il s'agit d'un effet secondaire potentiel des médicaments utilisés pour traiter le diabète, en particulier avec l'utilisation d'insuline exogène ou de sécrétagogues d'insuline, comme le traitement par sulfonylurée (SU). Comme de nombreuses personnes se voient prescrire ces agents, l'hypoglycémie est fréquente en pratique clinique, d'autant plus que les objectifs thérapeutiques sont devenus plus stricts. Plusieurs études ont démontré que l'hypoglycémie induite par l'insuline provoque un allongement du QT corrigé (QTc) interne (Chugh et al), qui est associé à des arythmies ventriculaires et à la mort subite, peut-être à la suite d'une hypokaliémie et d'une augmentation des catécholamines sériques. Les effets cardiaques de l'hypoglycémie sont généralement associés au diabète de type 1 et à l'insulinothérapie. L'hypoglycémie dans le diabète de type 2 (T2DM) sous agents oraux n'était pas, jusqu'à récemment, considérée comme aussi grave. Récemment, l'hypoglycémie dans le DT2 a fait l'objet d'une attention particulière depuis les résultats salutaires des études ACCORD, ADVANCE et VADT, chacune impliquant l'hypoglycémie comme cause d'augmentation de la mortalité. La majorité des décès excessifs dans le groupe de traitement intensif d'ACCORD ont été classés comme morts cardiaques subites. Il existe maintenant un nombre croissant de preuves que l'hypoglycémie est un événement pro-arythmique via l'allongement de l'intervalle QT et en particulier dans le contexte de l'ischémie myocardique qui réduit la tolérance du tissu myocardique à l'action pro-arythmique supplémentaire de l'hypoglycémie.

Il est à noter que l'hypoglycémie survient fréquemment chez les personnes utilisant SU. Par exemple, dans l'étude britannique sur l'hypoglycémie (UK Hypoglycaemia Study Group), 7 % des personnes traitées avec des SU ont eu au moins un épisode d'hypoglycémie sévère (nécessitant une assistance externe) et la proportion rapportant au moins un épisode léger (symptomatique, auto-traité) était de 39 %, un taux comparable à un traitement à l'insuline. De plus, le récepteur SU fonctionne comme la sous-unité régulatrice du canal potassique sensible à l'adénosine triphosphate (ATP) (KATP). Les canaux KATP sont largement exprimés dans les cellules musculaires lisses cardiaques et vasculaires. On craint depuis longtemps que les effets du SU sur ces canaux puissent affecter le préconditionnement ischémique (Cleveland et al), un mécanisme de protection du myocarde. Cela peut représenter un impact délétère additif propre aux SU en situation d'hypoglycémie.

Malgré ces préoccupations théoriques associées au traitement par SU, les effets pro-arythmiques de l'hypoglycémie induite par SU n'ont pas été faciles à étudier chez les patients ambulatoires. Désormais, les technologies ambulatoires doubles de la surveillance CGMS (Maia et al) et ECG ambulatoire (Holter) offrent l'occasion d'examiner cette association potentielle dans des conditions réelles. Même en l'absence d'allongement absolu de l'intervalle QT, il est prouvé que la variabilité de l'intervalle QT d'un battement à l'autre est également un marqueur de risque de mort subite et d'arythmie ventriculaire (Piccirillo et al). De plus, la variabilité du glucose peut également avoir un impact sur le tissu cardiaque. L'accoutumance à l'hyperglycémie chronique pourrait conduire à une situation dans laquelle une diminution soudaine du glucose plasmatique entraîne des modifications de l'intervalle QT, même lorsque le glucose se situe dans la plage normale ("hypoglycémie relative").

Une étude pilote menée dans notre établissement sur 14 personnes sous insuline (3 atteintes de DT1 et 11 atteintes de DT2) a montré un allongement statistiquement significatif de l'intervalle QTc pendant les périodes d'hypoglycémie. La différence moyenne de QTc pendant l'hypo était de 7,8 ms (p<0,05). Une relation inverse entre l'ampleur de l'augmentation des QT pendant l'hypoglycémie et le QTc initial a été trouvée. Les limites de l'étude pilote sont qu'elle a été limitée aux sujets traités par insuline et que l'hypoglycémie relative et la variabilité QT n'ont pas été analysées.

Hypothèse:

L'hypoglycémie induite par la sulfonylurée et/ou les fluctuations du glucose sont pro-arythmiques en prolongeant l'intervalle QTc et/ou en augmentant la variabilité QTc d'un battement à l'autre. On s'attend à ce que l'intervalle QT soit significativement plus long pendant les périodes hypoglycémiques par rapport aux périodes non hypoglycémiques chez les patients atteints de DT2 traités par SU.

Objectifs :

Examiner l'association de l'hypoglycémie et des fluctuations de glucose sur l'intervalle QT et la variabilité QT chez les patients atteints de diabète de type 2 traités par SU. Les patients seront étudiés en utilisant simultanément la surveillance continue du glucose (CGM) et la surveillance ECG ambulatoire (Holter).

Signification potentielle :

Les informations tirées de cette étude ont le potentiel d'améliorer notre compréhension de la relation entre l'hypoglycémie et l'arythmie cardiaque chez les patients diabétiques.

Processus de recrutement:

Les patients atteints de diabète de type 2 fréquentant le Centre du diabète de l'Hôpital Royal Prince Alfred et remplissant les critères d'admission seront sollicités pour participer à cette étude. Ils seront approchés soit lors de leur visite au Centre du Diabète pour un traitement, soit par un appel téléphonique. Les exigences de l'étude seront discutées avec chaque participant potentiel et ils recevront une copie de la fiche d'information du participant et du formulaire de consentement à emporter chez eux et à lire. Le nombre proposé de participants à cette étude est d'environ 30 personnes.

Interventions de recherche :

1. La collecte de sang
2. Surveillance continue de la glycémie
3. Surveillance de la glycémie à domicile
4. Moniteur Holter

Risque et effets secondaires :

Nous ne prévoyons aucun événement indésirable associé à la participation à l'étude. Cependant, il peut y avoir un léger inconfort et/ou des ecchymoses sur le site de prélèvement sanguin, ou l'insertion du capteur de glucose pour le CGM, ou une irritation cutanée due aux rubans adhésifs ECG requis pour la surveillance Holter.