Abnormality QT intervalu u diabetu 2. typu léčeného sulfonylureou: vztah k hypoglykémii vyvolané léčbou

Pozadí/vědecký základ:

Hypoglykémie je nejčastější akutní komplikací diabetu a může omezit terapeutické úsilí o zlepšení kontroly glykémie. Jde o potenciální vedlejší účinek léků používaných k léčbě diabetu, zejména při použití exogenního inzulínu nebo sekretagogů inzulínu, jako je léčba sulfonylureou (SU). Vzhledem k tomu, že tato léčiva jsou předepisována mnoha lidem, je hypoglykémie v klinické praxi častá, zvláště když se cíle léčby staly přísnějšími. Několik studií prokázalo, že inzulinem indukovaná hypoglykémie způsobuje prodloužení korigovaného QT (QTc) interně (Chugh et al), které je spojeno s ventrikulárními arytmiemi a náhlou smrtí, pravděpodobně v důsledku hypokalémie a zvýšení sérových katecholaminů. Kardiální účinky hypoglykémie jsou obvykle spojeny s diabetem 1. typu a inzulínovou terapií. Hypoglykémie u diabetu 2. typu (T2DM) při perorálním podávání nebyla až donedávna považována za tak závažnou. V poslední době se hypoglykémie u T2Dm dostala do centra pozornosti od blahodárných výsledků cest ACCORD, ADVANCE a VADT, z nichž každá implikovala hypoglykémii jako příčinu zvýšené smrti. Většina nadměrných úmrtí ve skupině s intenzivní léčbou ACCORD byla klasifikována jako náhlá srdeční smrt. Nyní přibývá důkazů o tom, že hypoglykémie je proarytmická událost prostřednictvím prodloužení QT intervalu a zejména v kontextu ischemie myokardu, která snižuje toleranci myokardiální tkáně pro další proarytmické působení hypoglykémie.

Je pozoruhodné, že hypoglykémie se běžně vyskytuje u pacientů užívajících SU. Například ve studii UK Hypoglycemia Study (UK Hypoglycaemia Study Group) mělo 7 % jedinců léčených SU alespoň jednu epizodu těžké (vyžadující externí pomoc) hypoglykemie a podíl hlásil alespoň jednu mírnou (symptomatickou, samoléčenou) epizodu byla 39 %, což je míra srovnatelná s léčbou inzulínem. Kromě toho SU receptor funguje jako regulační podjednotka adenosintrifosfátového (ATP)-senzitivního draslíkového (KATP) kanálu. Kanály KATP jsou široce exprimovány v buňkách srdce a hladkého svalstva cév. Dlouhodobě panují obavy, že účinky SU na tyto kanály mohou ovlivnit ischemickou preconditioning (Cleveland et al), ochranný mechanismus v myokardu. To může představovat aditivní škodlivý dopad specifický pro SU v hypoglykemickém prostředí.

Navzdory těmto teoretickým obavám spojeným s léčbou SU nebylo dříve snadné studovat proarytmické účinky hypoglykémie navozené SU u ambulantních pacientů. Nyní duální ambulantní technologie CGMS (Maia et al) a ambulantní EKG (Holter) monitorování poskytují příležitost prozkoumat tuto potenciální souvislost v reálných podmínkách. I při absenci absolutního prodloužení QT existují důkazy, že variabilita QT intervalu od tepu je také rizikovým markerem náhlé smrti a ventrikulární arytmie (Piccirillo et al.). Kromě toho může mít na srdeční tkáň dopad také variabilita glukózy. Návyk na chronickou hyperglykémii může vést k situaci, kdy náhlý pokles plazmatické glukózy vede ke změnám QT intervalu, i když glukóza spadá do normálního rozmezí („relativní hypoglykémie“).

Pilotní studie v našem zařízení se 14 pacienty na inzulínu (3 s T1DM a 11 s T2DM) prokázala statisticky významné prodloužení QTc během období hypoglykémie. Průměrný rozdíl v QTc během hypos byl 7,8 ms (p<0,05). Byl zjištěn inverzní vztah mezi velikostí zvýšení QT během hypoglykémie a výchozí hodnotou QTc. Omezení pilotní studie spočívá v tom, že byla omezena na subjekty léčené inzulinem a že relativní hypoglykémie a variabilita QT nebyly analyzovány.

Hypotéza:

Hypoglykémie a/nebo kolísání glukózy vyvolané sulfonylureou jsou proarytmické tím, že prodlužují interval QTc a/nebo zvyšují variabilitu QTc mezi jednotlivými údery. Očekává se, že QT interval bude významně delší během hypoglykemických období ve srovnání s nehypoglykemickými obdobími u pacientů s T2DM léčených SU.

Cíle:

Zkoumat souvislost hypoglykémie a kolísání glukózy na QT intervalu a QT variabilitě u pacientů s diabetem 2. typu léčených SU. Pacienti budou studováni pomocí simultánního kontinuálního monitorování glukózy (CGM) a ambulantního monitorování EKG (Holter).

Potenciální význam:

Informace získané z této studie mají potenciál zlepšit naše chápání vztahu mezi hypoglykémií a srdeční arytmií u pacientů s diabetem.

Proces náboru:

K účasti na této studii budou osloveni pacienti s diabetem 2. typu navštěvující Diabetes Centre, Royal Prince Alfred Hospital, kteří splňují vstupní kritéria. Budou osloveni buď při návštěvě diabetologického centra za účelem léčby, nebo telefonicky. Požadavky studie budou prodiskutovány s každým potenciálním účastníkem a bude mu předána kopie Informačního listu pro účastníka a formuláře souhlasu, který si odnesou domů a přečtou. Navrhovaný počet účastníků této studie je přibližně 30 jedinců.

Výzkumné intervence:

1. Odběr krve
2. Kontinuální monitorování glukózy
3. Domů Monitorování hladiny glukózy v krvi
4. Holterův monitor

Rizika a vedlejší účinky:

Nepředpokládáme žádné nežádoucí příhody spojené s účastí ve studii. V místě odběru krve nebo vložení glukózového senzoru pro CGM se však může vyskytnout mírné nepohodlí a/nebo modřiny nebo podráždění kůže lepicími páskami EKG vyžadovanými pro Holterovo monitorování.