Antituumorivasteen ja -resistenssin tulkitseminen kasvaimen sisäisen heterogeenisyyden avulla (DARWINII)

Sisällyttämiskriteerit:

• Primaarisen kasvaimen usean alueen sekvensointitiedot saatavilla. Muilla kuin TRACERx-potilailla on oltava kaksi kudos-/DNA-näytettä sairaudestaan. Muut kuin TRACERx-potilaat voidaan värvätä ARM1:een odotettaessa UCL GCLP MiSeq -paneelia tai vastaavaa NGS-paneelia, jos EGFR-herkistävät mutaatiot ja ALK-fuusiot on suljettu pois (paikallisten testausmenetelmien mukaisesti). Potilaat, joilla on paikallisella testauksella vahvistettu ALK-poikkeama, ovat oikeutettuja ARM 3:een edellyttäen, että heillä on kaksi kudos-/DNA-näytettä sairaudestaan. ALK:n keskustestaus suoritetaan erikseen. Potilaat, joilla on vahvistettu BRAFV600-mutaatio paikallisella testauksella tai muulla kuin TRACERx NGS -paneelilla, voivat saada ARM2:n, jos heillä on kaksi kudos-/DNA-näytettä sairaudestaan. BRAFV600:n keskustestaus suoritetaan erikseen. Potilaat, joilla on okasolusyöpä, eivät vaadi paikallista testausta EGFR-herkistysmutaatioiden ja ALK-fuusioiden varalta ennen tutkimukseen ottamista.
• Koehenkilöiden on oltava valmiita ottamaan biopsia uusiutuneesta taudista. Suostumus hankitaan TRACERx-tutkimuksen (TRACERx-potilaat) kautta tai DARWIN2:n suostumuslomakkeella "tutkimukseen pääsyn kudosnäyte" (muut kuin TRACERx-potilaat). Biopsianäytteen hankinta ei ole tarpeen kokeen rekisteröinnin yhteydessä. Potilaille on kuitenkin tehtävä biopsia ennen minkään koehoidon aloittamista. Jos potilaalta ei oteta biopsiaa uusiutumisen yhteydessä, potilas voi poikkeuksellisissa olosuhteissa silti olla oikeutettu liittymään DARWIN2:een. Sivuston on otettava yhteyttä CTC:hen keskustellakseen. Muita poikkeuksia kelpoisuusvaatimuksiin ei ole ilmoittautumishetkellä.

• Käsivarsi 1: Ei toimitettavia mutaatioita

  • ECOG PS 0-1 MPDL3280A:lle yhdessä kemoterapian kanssa
  • ECOG PS 0-2 MPDL3280A monoterapiaan.
  • Kyky välttää ibuprofeenia 2 päivää ennen pemetreksedin antoa, päivänä ja 2 päivää sen jälkeen (yhdistelmähoito, johon sisältyy vain pemetreksedi)
  • Mahdollisuus ottaa foolihappoa, B12-vitamiinia ja deksametasonia protokollan mukaisesti (yhdistelmähoito, johon sisältyy vain pemetreksedi):

• Käsivarsi 2: BRAFV600-mutaatio

  - ECOG PS 0-2 varrelle 2

• Käsivarsi 3: ALK/RET-geenifuusion ja ALK IHC+/RET FISHin läsnäolo

  - ECOG PS 0-2 varrelle 3

• Käsivarsi 4: Vain HER2-amplifikaatio ja HER2 IHC 3+

  - ECOG PS 0-1 varrelle 4.

• Herkistävän EGFR-mutaation puuttuminen (testattu paikallisen protokollan mukaan). Ainoa poikkeus ovat potilaat, jotka etenevät DARWIN1- tai EGFR TKi -tutkimuksen ulkopuolella, esim. hoidon standardi (jos sovitaan CI & UCL CTC:n kanssa käydyn keskustelun jälkeen) tai potilaat, joilla on okasolusyöpä
• Kirjallinen tietoinen suostumus DARWIN2:lle.
• Mitattavissa oleva sairaus RECIST v1.1:n avulla. Potilaat, joilla ei ole mitattavissa olevaa sairautta, voivat olla kelvollisia CI:n ja UCL:n CTC:n kanssa käytyjen keskustelujen jälkeen, mutta niitä ei lasketa mukaan PFS:n ensisijaiseen päätetapahtumaan. Katso liite 4.
• Vähintään 18-vuotias.
• Arvioitu elinajanodote on vähintään kolme kuukautta.
• Pystyy nielemään ja säilyttämään suun kautta otettavaa lääkitystä käsivarsille 2 ja 3.

• Riittävä elimen toiminta seuraavien perusarvojen mukaisesti:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,5x109/l
  • Verihiutaleet ≥100x109/l
  • Seerumin bilirubiini ≤1,5 ​​x normaalin yläraja (ULN). (Gilbertsin oireyhtymän tapauksessa keskustele TMG:n kanssa)
  • Aspartaattiaminotransferaasi (AST) tai alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 3 x ULN tai ≤ 5 x ULN, jos maksametastaaseja esiintyy). *
  • Kreatiniinipuhdistuman on oltava >30 ml/min laskettuna tai mitattuna.
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten tai miesten, jotka voivat saada lapsen, on oltava halukkaita käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä kokeen aikana ja 7 kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen.
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen raskaustesti 14 päivän kuluessa ennen ensimmäistä koelääkkeen annosta.

Poissulkemiskriteerit:

• Soveltuu radikaaliin sädehoitoon.
• Palliatiivinen sädehoito 1 viikon sisällä ennen ilmoittautumista.
• Potilaat, joilla on nykyinen tai aiempi interstitiaalinen keuhkosairaus.
• Potilaat, joilla on aktiivinen autoimmuunisairaus (jotkut poikkeukset ovat sallittuja).
• Tunnettu yliherkkyys IMP-tutkimukselle tai jollekin apuaineelle
• Kyvyttömyys ymmärtää tai noudattaa kokeen, tutkimusprotokollan vaatimuksia tai antaa tietoon perustuvaa suostumusta.
• Syövän vastainen hoito, mukaan lukien kemoterapia, sädehoito (palliatiivinen annos 7 päivän sisällä), immunoterapia (muu kuin MPDL3280A (atetsolitsumabi) käsille 1), biologinen hoito tai suuri leikkaus 14 päivän sisällä ennen rekisteröintiä.
• Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV), hepatiitti B -virus (HBV), hepatiitti C -virus (HCV) tai kuppa. Potilaita, joilla on todisteita hepatiitti B -viruksen puhdistumisesta, voidaan ottaa mukaan.
• Muiden pahanlaatuisten kasvainten historia; Poikkeus: (a) Kohteet, joita on hoidettu menestyksekkäästi ja jotka ovat vapaita sairauksista 3 vuoden ajan, (b) joilla on ollut täysin resektoitu ei-melanooma-ihosyöpä, (c) onnistuneesti hoidettu in situ -syöpä, (d) CLL stabiilissa remissiossa tai (e) indolentti eturauhassyöpä, joka ei vaadi hormonaalista hoitoa tai vaatii vain antihormonaalista hoitoa ja histologisesti varmistetut kasvainleesiot, jotka voidaan selvästi erottaa keuhkosyövän kohde- ja ei-kohdevaurioista, ovat kelvollisia.
• Potilaat, joilla on oireenmukaisia ​​aivometastaaseja.
• Vaikeat oireenmukaiset rytmihäiriöt (pois lukien eteisvärinä)

• Seuraavat sydämen poikkeavuudet:

  • Korjattu QT-väli (QTc) ≥480 ms (käsivarsi 2)
  • Varsi 4: LVEF <50 %
  • Aiemmat akuutit sepelvaltimotaudit (mukaan lukien epästabiili angina pectoris) viimeisen 6 kuukauden aikana
  • Sepelvaltimon angioplastia tai stentointi viimeisen 24 viikon aikana
  • Luokka III tai IV sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin (NYHA) toiminnallisen luokitusjärjestelmän määrittelemänä
  • Aiemmat tunnetut rytmihäiriöt (paitsi sinusarytmia ja eteisvärinä) viimeisen 3 kuukauden aikana
  • Sydäninfarkti viimeisten 3 kuukauden aikana
• Hallitsemattomat sairaudet (esim. diabetes mellitus, verenpainetauti, korjaamattomat elektrolyyttihäiriöt (mukaan lukien magnesium jne.), psykologiset, perheeseen liittyvät, sosiologiset tai maantieteelliset olosuhteet, jotka eivät salli protokollan noudattamista, tai haluttomuus tai kyvyttömyys noudattaa protokollan edellyttämiä toimenpiteitä .
• Raskaana olevat, imettävät tai aktiivisesti imettävät naiset.

• Käsivarsi 1: Hoito systeemisillä kortikosteroideilla tai muilla systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, prednisoni, deksametasoni (>2 mg), syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi) 2 viikkoa ennen rekisteröintiä tai systeemisten lääkkeiden odotettu tarve immunosuppression aikana oikeudenkäyntiä

  • Potilaat, jotka ovat saaneet akuutteja, pieniannoksisia, systeemisiä immunosuppressiivisia lääkkeitä (esim. kerta-annos deksametasonia pahoinvointiin), voidaan ottaa mukaan tutkimukseen, kun niistä on keskusteltu CTC:n kanssa.
  • Inhaloitavien kortikosteroidien ja mineralokortikoidien (esim. fludrokortisoni) käyttö on sallittua.
  • Pieniannoksiset lisäkortikosteroidit lisämunuaiskuoren vajaatoiminnan hoitoon ovat sallittuja. ≤2 mg:n deksametasonin tai vastaavan annokset (esim. ≤12,5 mg prednisolonia) ovat sallittuja.
• Käsivarsi 1 (yhdistelmähoito, johon sisältyy vain pemetreksedi): Kolmannen tilan nestettä, jota ei voida hallita tyhjennyksellä ennen pemetreksedihoidon aloittamista tai sen aikana

• Käsivarsi 1 (yhdistelmähoito, johon sisältyy vain pemetreksedia):

  • Bilirubiini > 1,5 kertaa normaalin yläraja
  • Transaminaasit > 3,0 kertaa normaalin yläraja (ULN), paitsi jos tiedossa on maksametastaaseja, jolloin se voi olla jopa 5 kertaa ULN
• Käsivarsi 1: Potilaat eivät voi saada MPDL3280A (atetsolitsumabi) monoterapiaa, jos heidän välitön edellinen hoitosarja on sisältänyt PDL1:een tai PD1:een kohdistuvaa immunoterapiaa kemoterapian kanssa tai ilman, katso liite 6 (3).
• Käsivarsi 1: Potilaat eivät voi saada MPDL3280A:ta (atetsolitsumabia) yhdessä kemoterapian kanssa, jos heidän välittömässä aikaisemmassa hoitosarjassaan on ollut PDL1:een tai PD1:een kohdistuvaa immunoterapiaa, joka on annettu yhdessä kemoterapian kanssa, katso liite 6 (3).
• Käsivarsi 2: Edellinen BRAF-inhibiittorihoito.
• Käsivarsi 2: Potilaat, jotka käyttävät lääkkeitä, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa 2 viikkoa ennen rekisteröintiä. Käyttö ei myöskään ole sallittua kokeilun aikana