Descifrando la respuesta antitumoral y la resistencia con heterogeneidad intratumoral (DARWINII)

Criterios de inclusión:

• Datos de secuenciación de múltiples regiones del tumor primario disponibles. Los pacientes que no tienen TRACERx deben tener dos muestras de tejido/ADN de su enfermedad. Los pacientes que no son TRACERx pueden ser reclutados para ARM1 en espera de un panel UCL GCLP MiSeq o NGS equivalente si se han excluido las mutaciones sensibilizantes de EGFR y las fusiones ALK (de acuerdo con los procedimientos de prueba locales). Los pacientes con aberración ALK confirmada mediante pruebas locales son elegibles para ARM 3 siempre que tengan dos muestras de tejido/ADN de su enfermedad. Las pruebas centrales para ALK se realizarán por separado. Los pacientes con una mutación BRAFV600 confirmada mediante pruebas locales u otro panel que no sea TRACERx NGS son elegibles para ARM2, siempre que tengan dos muestras de tejido/ADN de su enfermedad. Las pruebas centrales para BRAFV600 se realizarán por separado. Los pacientes con carcinoma de células escamosas no requieren pruebas locales para detectar mutaciones de sensibilización de EGFR y fusiones de ALK antes de la inclusión en el ensayo.
• Los sujetos deben estar dispuestos a someterse a una biopsia de enfermedad recidivante. El consentimiento se obtendrá a través del estudio TRACERx (pacientes TRACERx) o utilizando el formulario de consentimiento de 'muestra de tejido de entrada de prueba' de DARWIN2 (pacientes no TRACERx). No es necesario obtener la muestra de la biopsia en el momento del registro del ensayo. Sin embargo, los pacientes deben someterse a una biopsia antes del comienzo de cualquier tratamiento de prueba. Si un paciente no tiene una biopsia en la recurrencia, en circunstancias excepcionales, el paciente aún puede ser elegible para unirse a DARWIN2. El sitio debe comunicarse con el CTC para discutirlo. No habrá otras excepciones a los requisitos de elegibilidad en el momento de la inscripción.

• Brazo 1: Ausencia de cualquier mutación accionable

  • ECOG PS 0-1 para MPDL3280A en combinación con quimioterapia
  • ECOG PS 0-2 para monoterapia MPDL3280A.
  • Capacidad para evitar el ibuprofeno 2 días antes, el día de y 2 días después de la administración de Pemetrexed (tratamiento combinado que incluye solo pemetrexed)
  • Capacidad para tomar ácido fólico, vitamina B12 y dexametasona de acuerdo con el protocolo (terapia combinada que incluye solo pemetrexed):

• Brazo 2: Presencia de mutación BRAFV600

  - ECOG PS 0-2 para brazo 2

• Brazo 3: Presencia de fusión del gen ALK/RET y ALK IHC+/RET FISH

  - ECOG PS 0-2 para brazo 3

• Brazo 4: Presencia de amplificación de HER2 y HER2 IHC 3+ solamente

  - ECOG PS 0-1 para brazo 4.

• Ausencia de mutación sensibilizante de EGFR (probado según protocolo local). La única excepción serán los pacientes que progresan con DARWIN1 o con EGFR TKi fuera del estudio, p. estándar de atención (si se acordó después de una discusión previa con el CTC de CI y UCL), o pacientes con carcinoma de células escamosas
• Consentimiento informado por escrito para DARWIN2.
• Enfermedad medible por RECIST v1.1. Los pacientes sin enfermedad medible pueden ser elegibles luego de la discusión con el CI y UCL CTC, pero no contarán para el criterio principal de valoración de SLP. Ver Apéndice 4.
• Al menos 18 años de edad.
• Esperanza de vida prevista de al menos tres meses.
• Capaz de tragar y retener la medicación oral para los brazos 2 y 3.

• Función adecuada de los órganos definida por los siguientes valores de referencia:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5x109/L
  • Plaquetas ≥100x109/L
  • Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x límite superior normal (LSN). (En caso de síndrome de Gilbert consultar con TMG)
  • Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) ≤3xLSN o ≤5xLSN si hay metástasis hepáticas). *
  • El aclaramiento de creatinina debe ser >30 ml/min calculado o medido.
• Las mujeres en edad fértil o los hombres que pueden engendrar un hijo deben estar dispuestos a practicar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el ensayo y durante los 7 meses posteriores al final del tratamiento.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del medicamento de prueba.

Criterio de exclusión:

• Apto para radioterapia radical.
• Radioterapia paliativa dentro de la semana anterior al registro.
• Pacientes con enfermedad pulmonar intersticial actual o preexistente.
• Pacientes con enfermedad autoinmune preexistente activa (se permiten algunas excepciones).
• Hipersensibilidad conocida al estudio IMP o a alguno de los excipientes
• Incapacidad para comprender o cumplir con los requisitos del ensayo, el protocolo del ensayo o para dar su consentimiento informado.
• Terapia contra el cáncer que incluye quimioterapia, radioterapia (dosis paliativa dentro de los 7 días), inmunoterapia (que no sea MPDL3280A (Atezolizumab) para el Grupo 1), terapia biológica o cirugía mayor dentro de los 14 días anteriores al registro.
• Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB), el virus de la hepatitis C (VHC) o la sífilis. Se pueden inscribir sujetos con evidencia de eliminación del virus de la hepatitis B.
• Historia de otra malignidad; Excepción: (a) Sujetos que han sido tratados con éxito y están libres de enfermedad durante 3 años, (b) antecedentes de cáncer de piel no melanoma completamente resecado, (c) carcinoma in situ tratado con éxito, (d) LLC en remisión estable , o (e) el cáncer de próstata indolente que no requiere o solo requiere terapia antihormonal con lesiones tumorales confirmadas histológicamente que pueden diferenciarse claramente del cáncer de pulmón lesiones diana y no diana son elegibles.
• Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas.
• Arritmias sintomáticas graves (excluida la fibrilación auricular)

• Las siguientes anomalías cardíacas:

  • Intervalo QT corregido (QTc) ≥480 ms (Brazo 2)
  • Brazo 4: FEVI <50%
  • Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluida la angina inestable) en los últimos 6 meses
  • Angioplastia coronaria o colocación de stent en las últimas 24 semanas
  • Insuficiencia cardíaca de clase III o IV según la definición del sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA)
  • Antecedentes de arritmias conocidas (excepto arritmia sinusal y fibrilación auricular) en los últimos 3 meses
  • Antecedentes de infarto de miocardio en los últimos 3 meses
• Condiciones médicas no controladas (es decir, diabetes mellitus, hipertensión, anomalías electrolíticas incorregibles (incluido el magnesio, etc.), condiciones psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas que no permiten el cumplimiento del protocolo; o falta de voluntad o incapacidad para seguir los procedimientos requeridos en el protocolo .
• Hembras gestantes, lactantes o lactantes activas.

• Grupo 1: Tratamiento con corticosteroides sistémicos u otros medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, dexametasona (>2 mg), ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida) dentro de las 2 semanas anteriores al registro, o requisito anticipado de medicamentos inmunosupresores sistémicos durante el ensayo

  • Los pacientes que han recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos en dosis bajas (p. ej., una dosis única de dexametasona para las náuseas) pueden inscribirse en el ensayo después de discutirlo con CTC.
  • Se permite el uso de corticoides y mineralocorticoides inhalados (p. ej., fludrocortisona).
  • Se permiten corticosteroides suplementarios en dosis bajas para la insuficiencia adrenocortical. Dosis de ≤2 mg de dexametasona o equivalente (p. ≤12,5 mg de prednisolona) están permitidos.
• Grupo 1 (tratamiento combinado que incluye solo pemetrexed): presencia de líquido del tercer espacio que no puede controlarse mediante drenaje antes o durante el inicio del tratamiento con pemetrexed

• Grupo 1 (tratamiento combinado que incluye solo pemetrexed):

  • Bilirrubina >1,5 veces el límite superior de lo normal
  • Transaminasas > 3,0 veces el límite superior de lo normal (ULN), excepto en presencia de metástasis hepática conocida, donde puede ser hasta 5 veces el ULN
• Grupo 1: los pacientes no pueden recibir monoterapia con MPDL3280A (atezolizumab) si su línea de tratamiento anterior inmediata contenía inmunoterapia dirigida a PDL1 o PD1 con o sin quimioterapia; consulte el Apéndice 6 (3).
• Grupo 1: los pacientes no pueden recibir MPDL3280A (atezolizumab) en combinación con quimioterapia si su línea de tratamiento anterior inmediata contenía inmunoterapia dirigida a PDL1 o PD1 administrada en combinación con quimioterapia; consulte el Apéndice 6 (3).
• Brazo 2: Tratamiento previo con inhibidores de BRAF.
• Brazo 2: Pacientes que toman medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT 2 semanas antes del registro. Tampoco se permite el uso durante el período de prueba.