Rozszyfrowanie odpowiedzi przeciwnowotworowej i oporności z heterogenicznością wewnątrz guza (DARWINII)

Kryteria przyjęcia:

• Dostępne są dane sekwencjonowania wielu regionów guza pierwotnego. Pacjenci bez TRACERx muszą mieć dwie próbki tkanki/DNA swojej choroby. Pacjenci bez TRACERx mogą zostać zrekrutowani do ARM1 w oczekiwaniu na UCL GCLP MiSeq lub równoważny panel NGS, jeśli wykluczono mutacje uwrażliwiające EGFR i fuzje ALK (zgodnie z lokalnymi procedurami testowymi). Pacjenci z aberracją ALK potwierdzoną lokalnymi badaniami kwalifikują się do ARM 3, pod warunkiem posiadania dwóch próbek tkanki/DNA swojej choroby. Testy centralne dla ALK zostaną przeprowadzone oddzielnie. Pacjenci z potwierdzoną mutacją BRAFV600 w teście lokalnym lub innym panelu NGS innym niż TRACERx kwalifikują się do ARM2, pod warunkiem, że posiadają dwie próbki tkanki/DNA swojej choroby. Centralne testy BRAFV600 zostaną przeprowadzone oddzielnie. Pacjenci z rakiem płaskonabłonkowym nie wymagają miejscowego badania mutacji uwrażliwiających EGFR i fuzji ALK przed włączeniem do badania.
• Pacjenci muszą być chętni do wykonania biopsji w przypadku nawrotu choroby. Zgoda zostanie uzyskana poprzez badanie TRACERx (pacjenci TRACERx) lub przy użyciu formularza zgody „próbka tkanki wejściowa do badania” DARWIN2 (pacjenci bez TRACERx). Pobieranie próbki biopsyjnej nie jest konieczne w momencie rejestracji badania. Jednak pacjenci muszą przejść biopsję przed rozpoczęciem jakiegokolwiek leczenia próbnego. Jeśli u pacjenta nie zostanie wykonana biopsja w przypadku nawrotu, w wyjątkowych okolicznościach pacjent może nadal kwalifikować się do udziału w programie DARWIN2. Witryna musi skontaktować się z CTC w celu omówienia. Nie będzie żadnych innych wyjątków od wymagań kwalifikacyjnych w momencie rejestracji.

• Ramię 1: Brak jakiejkolwiek możliwej do zastosowania mutacji

  • ECOG PS 0-1 dla MPDL3280A w połączeniu z chemioterapią
  • ECOG PS 0-2 do monoterapii MPDL3280A.
  • Możliwość unikania ibuprofenu 2 dni przed, w dniu i 2 dni po podaniu pemetreksedu (terapia skojarzona obejmująca wyłącznie pemetreksed)
  • Możliwość przyjmowania kwasu foliowego, witaminy B12 i deksametazonu zgodnie z protokołem (terapia skojarzona obejmująca wyłącznie pemetreksed):

• Ramię 2: Obecność mutacji BRAFV600

  - ECOG PS 0-2 dla ramienia 2

• Ramię 3: Obecność fuzji genów ALK/RET i ALK IHC+/RET FISH

  - ECOG PS 0-2 dla ramienia 3

• Ramię 4: Obecność amplifikacji HER2 i tylko HER2 IHC 3+

  - ECOG PS 0-1 dla ramienia 4.

• Brak uczulającej mutacji EGFR (testowane zgodnie z lokalnym protokołem). Jedynym wyjątkiem będą pacjenci, u których wystąpiła progresja w badaniu DARWIN1 lub EGFR TKi poza badaniem, np. standard opieki (jeśli został uzgodniony po uprzednim omówieniu z CI & UCL CTC) lub pacjenci z rakiem płaskonabłonkowym
• Pisemna świadoma zgoda na DARWIN2.
• Mierzalna choroba wg RECIST v1.1. Pacjenci bez mierzalnej choroby mogą się kwalifikować po omówieniu z CI i UCL CTC, ale nie będą zaliczani do pierwszorzędowego punktu końcowego PFS. Patrz Załącznik 4.
• Co najmniej 18 lat.
• Przewidywana długość życia co najmniej trzy miesiące.
• Zdolność do połykania i zatrzymywania leków doustnych dla ramion 2 i 3.

• Odpowiednia czynność narządów określona przez następujące wartości wyjściowe:

  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5x109/l
  • Płytki krwi ≥100x109/l
  • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN). (W przypadku zespołu Gilberta porozmawiaj z TMG)
  • Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) lub aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤3xGGN lub ≤5xGGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby). *
  • Obliczony lub zmierzony klirens kreatyniny musi być >30 ml/min.
• Kobiety w wieku rozrodczym lub mężczyźni mogący spłodzić dziecko muszą wykazywać chęć stosowania wysoce skutecznych metod antykoncepcji w okresie badania i przez 7 miesięcy po zakończeniu leczenia.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki leku próbnego.

Kryteria wyłączenia:

• Nadaje się do radykalnej radioterapii.
• Radioterapia paliatywna w ciągu 1 tygodnia przed rejestracją.
• Pacjenci z obecnie lub w przeszłości śródmiąższową chorobą płuc.
• Pacjenci z istniejącą wcześniej czynną chorobą autoimmunologiczną (dozwolone są pewne wyjątki).
• Znana nadwrażliwość na badany IMP lub na którąkolwiek substancję pomocniczą
• Niezdolność do zrozumienia lub przestrzegania wymagań badania, protokołu badania lub wyrażenia świadomej zgody.
• Terapia przeciwnowotworowa, w tym chemioterapia, radioterapia (dawka paliatywna w ciągu 7 dni), immunoterapia (inna niż MPDL3280A (atezolizumab) dla ramienia 1), terapia biologiczna lub poważna operacja w ciągu 14 dni przed rejestracją.
• Znany ludzki wirus niedoboru odporności (HIV), wirus zapalenia wątroby typu B (HBV), wirus zapalenia wątroby typu C (HCV) lub zakażenie kiłą. Pacjenci, u których potwierdzono usunięcie wirusa zapalenia wątroby typu B, mogą zostać włączeni.
• Historia innych nowotworów złośliwych; Wyjątek: (a) Pacjenci, którzy byli skutecznie leczeni i nie chorują od 3 lat, (b) Całkowicie wycięty nieczerniakowy rak skóry w wywiadzie, (c) Skutecznie leczony rak in situ, (d) PBL w stabilnej remisji , lub (e) łagodny rak gruczołu krokowego wymagający żadnej terapii antyhormonalnej lub wymagający jedynie terapii antyhormonalnej z potwierdzonymi histologicznie zmianami nowotworowymi, które można wyraźnie odróżnić od docelowych i niedocelowych zmian nowotworowych.
• Pacjenci z objawowymi przerzutami do mózgu.
• Ciężkie objawowe zaburzenia rytmu (z wyłączeniem migotania przedsionków)

• Następujące wady serca:

  • Skorygowany odstęp QT (QTc) ≥480 ms (Ramię 2)
  • Ramię 4: LVEF <50%
  • Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym niestabilnej dławicy piersiowej) w ciągu ostatnich 6 miesięcy
  • Angioplastyka wieńcowa lub stentowanie w ciągu ostatnich 24 tygodni
  • Niewydolność serca klasy III lub IV zgodnie z definicją systemu klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association (NYHA).
  • Historia znanych zaburzeń rytmu (z wyjątkiem zaburzeń rytmu zatokowego i migotania przedsionków) w ciągu ostatnich 3 miesięcy
  • Historia zawału mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy
• Niekontrolowane stany medyczne (tj. cukrzyca, nadciśnienie, niemożliwe do skorygowania zaburzenia elektrolitowe (w tym magnezu itp.), warunki psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne, które nie pozwalają na przestrzeganie protokołu; lub niechęć lub niemożność przestrzegania procedur wymaganych w protokole .
• Kobiety w ciąży, karmiące lub aktywnie karmiące piersią.

• Ramię 1: Leczenie ogólnoustrojowymi kortykosteroidami lub innymi ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi prednizonem, deksametazonem (>2 mg), cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem) w ciągu 2 tygodni przed rejestracją lub przewidywanym zapotrzebowaniem na ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne podczas test

  • Pacjenci, którzy otrzymali krótkoterminowe, ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w małych dawkach (np. jednorazową dawkę deksametazonu na nudności), mogą zostać włączeni do badania po omówieniu z CTC.
  • Dozwolone jest stosowanie wziewnych kortykosteroidów i mineralokortykoidów (np. fludrokortyzonu).
  • Dozwolone są dodatkowe kortykosteroidy w małych dawkach w przypadku niewydolności kory nadnerczy. Dawki ≤2 mg deksametazonu lub równoważne (np. ≤12,5 mg prednizolonu).
• Ramię 1 (terapia skojarzona obejmująca wyłącznie pemetreksed): Obecność płynu w trzeciej przestrzeni, którego nie można kontrolować przez drenaż przed lub w trakcie rozpoczęcia leczenia pemetreksedem

• Ramię 1 (terapia skojarzona obejmująca wyłącznie pemetreksed):

  • Bilirubina >1,5 raza powyżej górnej granicy normy
  • Transaminazy > 3,0-krotność górnej granicy normy (GGN), z wyjątkiem obecności znanych przerzutów do wątroby, gdzie może być do 5-krotności GGN
• Ramię 1: Pacjenci nie mogą otrzymywać MPDL3280A (atezolizumab) w monoterapii, jeśli ich bezpośrednia poprzednia linia leczenia obejmowała immunoterapię ukierunkowaną na PDL1 lub PD1 z chemioterapią lub bez, patrz Załącznik 6 (3).
• Ramię 1: Pacjenci nie mogą otrzymywać MPDL3280A (atezolizumabu) w skojarzeniu z chemioterapią, jeśli ich bezpośrednia poprzednia linia leczenia obejmowała immunoterapię ukierunkowaną na PDL1 lub PD1 podawaną w skojarzeniu z chemioterapią, patrz Załącznik 6 (3).
• Ramię 2: Wcześniejsza terapia inhibitorem BRAF.
• Ramię 2: Pacjenci przyjmujący leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT 2 tygodnie przed rejestracją. Używanie jest również niedozwolone podczas okresu próbnego