Dechiffrere antitumorrespons og motstand med intratumorheterogenitet (DARWINII)

Inklusjonskriterier:

• Multi-region sekvenseringsdata for den primære svulsten tilgjengelig. Ikke-TRACERx-pasienter må ha to vevs-/DNA-prøver av sykdommen. Ikke-TRACERx-pasienter kan rekrutteres til ARM1 i påvente av UCL GCLP MiSeq eller tilsvarende NGS-panel hvis EGFR-sensibiliserende mutasjoner og ALK-fusjoner er ekskludert (i henhold til lokale testprosedyrer). Pasienter med bekreftet ALK-avvik ved lokal testing er kvalifisert for ARM 3 forutsatt at de har to vevs-/DNA-prøver av sin sykdom. Sentral testing for ALK vil bli utført separat. Pasienter med en bekreftet BRAFV600-mutasjon ved lokal testing eller andre ikke-TRACERx NGS-paneler er kvalifisert for ARM2, forutsatt at de har to vevs-/DNA-prøver av sin sykdom. Sentral testing for BRAFV600 vil bli utført separat. Pasienter med plateepitelkarsinom krever ikke lokal testing for EGFR-sensibiliserende mutasjoner og ALK-fusjoner før inkludering for studien.
• Forsøkspersonene må være villige til å ta en biopsi av residiverende sykdom. Samtykke vil bli innhentet gjennom TRACERx-studien (TRACERx-pasienter) eller ved å bruke DARWIN2-samtykkeskjemaet for «prøveinngang vevsprøve» (ikke-TRACERx-pasienter). Anskaffelse av biopsiprøven er ikke nødvendig på tidspunktet for prøveregistrering. Pasienter må imidlertid gjennomgå en biopsi før oppstart av en prøvebehandling. Hvis en pasient ikke har en biopsi ved gjentakelse, kan pasienten i unntakstilfeller fortsatt være kvalifisert til å bli med i DARWIN2. Nettstedet må kontakte CTC for å diskutere. Det vil ikke være andre unntak fra kvalifikasjonskravene ved registreringstidspunktet.

• Arm 1: Fravær av noen handlingsbar mutasjon

  • ECOG PS 0-1 for MPDL3280A i kombinasjon med kjemoterapi
  • ECOG PS 0-2 for MPDL3280A monoterapi.
  • Evne til å unngå ibuprofen 2 dager før, dagen for og 2 dager etter administrering av Pemetrexed (kombinasjonsbehandling som kun involverer pemetrexed)
  • Evne til å ta folsyre, vitamin B12 og deksametason i henhold til protokollen (kombinasjonsbehandling som kun involverer pemetrexed):

• Arm 2: Tilstedeværelse av BRAFV600-mutasjon

  - ECOG PS 0-2 for arm 2

• Arm 3: Tilstedeværelse av ALK/RET genfusjon og ALK IHC+/RET FISH

  - ECOG PS 0-2 for arm 3

• Arm 4: Tilstedeværelse av HER2-amplifikasjon og kun HER2 IHC 3+

  - ECOG PS 0-1 for arm 4.

• Fravær av sensibiliserende EGFR-mutasjon (testet i henhold til lokal protokoll). Det eneste unntaket vil være pasienter som progredierer på DARWIN1 eller på EGFR TKi utenfor studie, f.eks. standard behandling (hvis avtalt etter tidligere diskusjon med CI & UCL CTC), eller pasienter med plateepitelkarsinom
• Skriftlig informert samtykke for DARWIN2.
• Målbar sykdom ved RECIST v1.1. Pasienter uten målbar sykdom kan være kvalifisert etter diskusjon med CI og UCL CTC, men vil ikke telle mot PFS primære endepunkt. Se vedlegg 4.
• Minst 18 år.
• Forventet levetid på minst tre måneder.
• Kan svelge og beholde oral medisin for arm 2 og 3.

• Tilstrekkelig organfunksjon som definert av følgende grunnlinjeverdier:

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5x109/L
  • Blodplater ≥100x109/L
  • Serumbilirubin ≤1,5 ​​x øvre normalgrense (ULN). (Ved Gilberts syndrom diskuter med TMG)
  • Aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) ≤3xULN eller ≤5x ULN hvis levermetastaser er til stede). *
  • Kreatininclearance må være >30 ml/min beregnet eller målt.
• Kvinner med fruktbarhet, eller menn som er i stand til å bli far til barn, må være villige til å praktisere svært effektive prevensjonsmetoder under forsøket og i 7 måneder etter avsluttet behandling.
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ graviditetstest innen 14 dager før første dose med prøvemedisin.

Ekskluderingskriterier:

• Egnet for radikal strålebehandling.
• Palliativ strålebehandling innen 1 uke før registrering.
• Pasienter med nåværende eller allerede eksisterende interstitiell lungesykdom.
• Pasienter med aktiv allerede eksisterende autoimmun sykdom (noen unntak tillatt).
• Kjent overfølsomhet overfor studier av IMP eller overfor noen av hjelpestoffene
• Manglende evne til å forstå eller overholde kravene til prøven, prøveprotokollen eller gi informert samtykke.
• Antikreftterapi inkludert kjemoterapi, strålebehandling (palliativ dose innen 7 dager), immunterapi (annet enn MPDL3280A (Atezolizumab) for arm 1), biologisk terapi eller større kirurgi innen 14 dager før registrering.
• Kjent humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B-virus (HBV), hepatitt C-virus (HCV) eller syfilisinfeksjon. Personer med tegn på hepatitt B-virusclearance kan bli registrert.
• Historie om annen malignitet; Unntak: (a) forsøkspersoner som har blitt vellykket behandlet og er sykdomsfrie i 3 år, (b) en historie med fullstendig resekert ikke-melanom hudkreft, (c) vellykket behandlet in situ karsinom, (d) KLL i stabil remisjon , eller (e) indolent prostatakreft som krever ingen eller bare antihormonbehandling med histologisk bekreftede tumorlesjoner som klart kan skilles fra lungekreftmål og ikke-mållesjoner er kvalifisert.
• Pasienter med symptomatiske hjernemetastaser.
• Alvorlige symptomatiske arytmier (unntatt atrieflimmer)

• Følgende hjerteabnormiteter:

  • Korrigert QT (QTc) intervall ≥480 msek (arm 2)
  • Arm 4: LVEF <50 %
  • Anamnese med akutte koronare syndromer (inkludert ustabil angina) i løpet av de siste 6 månedene
  • Koronar angioplastikk, eller stenting innen de siste 24 ukene
  • Klasse III eller IV hjertesvikt som definert av New York Heart Association (NYHA) funksjonelle klassifiseringssystem
  • Anamnese med kjente arytmier (unntatt sinusarytmi og atrieflimmer) i løpet av de siste 3 månedene
  • Anamnese med hjerteinfarkt de siste 3 månedene
• Ukontrollerte medisinske tilstander (dvs. diabetes mellitus, hypertensjon, ukorrigerbare elektrolyttavvik (inkludert magnesium osv.), psykologiske, familiære, sosiologiske eller geografiske forhold som ikke tillater overholdelse av protokollen; eller manglende vilje eller manglende evne til å følge prosedyrene som kreves i protokollen .
• Gravide, ammende eller aktivt ammende kvinner.

• Arm 1: Behandling med systemiske kortikosteroider eller andre systemiske immunsuppressive medisiner (inkludert men ikke begrenset til prednison, deksametason (>2 mg), cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid) innen 2 uker før registrering, eller forventet immunsuppressiv behov for systemisk prøve

  • Pasienter som har mottatt akutte, lavdose, systemiske immunsuppressive medisiner (f.eks. en engangsdose deksametason mot kvalme) kan bli registrert i studien etter diskusjon med CTC.
  • Bruk av inhalerte kortikosteroider og mineralkortikoider (f.eks. fludrokortison) er tillatt.
  • Lavdose supplerende kortikosteroider for binyrebarksvikt er tillatt. Doser på ≤2 mg deksametason eller tilsvarende (f.eks. ≤12,5 mg prednisolon) er tillatt.
• Arm 1 (kombinasjonsbehandling som kun involverer pemetrexed): Tilstedeværelse av tredjeromsvæske som ikke kan kontrolleres ved drenering før eller under oppstart av pemetrexed-behandling

• Arm 1 (kombinasjonsbehandling som kun involverer pemetrexed):

  • Bilirubin >1,5 ganger øvre normalgrense
  • Transaminaser >3,0 ganger øvre normalgrense (ULN), bortsett fra ved kjent levermetastaser, der kan være opptil 5 ganger ULN
• Arm 1: Pasienter kan ikke motta MPDL3280A (Atezolizumab) monoterapi dersom deres umiddelbare tidligere behandlingslinje har inneholdt immunterapi rettet mot PDL1 eller PD1 med eller uten kjemoterapi, se vedlegg 6 (3).
• Arm 1: Pasienter kan ikke få MPDL3280A (Atezolizumab) i kombinasjon med kjemoterapi dersom deres umiddelbare tidligere behandlingslinje har inneholdt immunterapi rettet mot PDL1 eller PD1 gitt i kombinasjon med kjemoterapi, se vedlegg 6 (3).
• Arm 2: Tidligere BRAF-hemmerbehandling.
• Arm 2: Pasienter som tar medisiner kjent for å forlenge QT-intervallet 2 uker før registrering. Bruk heller ikke tillatt under prøveperioden