腫瘍内不均一性による抗腫瘍反応と耐性の解読 (DARWINII)

包含基準:

• 利用可能な原発腫瘍のマルチリージョン シーケンス データ。 非TRACERx患者は、疾患の組織/DNAサンプルを2つ持っている必要があります。 非TRACERx患者は、EGFR感作変異およびALK融合が除外されている場合（現地の試験手順に従って）、UCL GCLP MiSeqまたは同等のNGSパネルが保留中のARM1に募集される場合があります。 局所検査でALK異常が確認された患者は、疾患の組織/DNAサンプルが2つあれば、ARM 3の資格があります。 ALK の中央検査は別途実施されます。 ローカルテストまたは他の非TRACERx NGSパネルによってBRAFV600変異が確認された患者は、疾患の組織/DNAサンプルが2つあれば、ARM2の資格があります。 BRAFV600 の集中テストは別途実施されます。 扁平上皮がんの患者は、試験に参加する前に、EGFR 感作変異および ALK 融合について局所検査を受ける必要はありません。
• 被験者は、再発した疾患の生検を喜んで受けなければなりません。 同意は、TRACERx 研究 (TRACERx 患者) を通じて、または DARWIN2 の「試験参加組織サンプル」同意書 (非 TRACERx 患者) を使用して取得されます。 治験登録時には生検サンプルの入手は不要です。 ただし、患者は試験治療を開始する前に生検を受けなければなりません。 患者が再発時に生検を受けていない場合でも、例外的な状況では、患者は DARWIN2 に参加する資格がある場合があります。 サイトは CTC に連絡して話し合う必要があります。 登録時の資格要件に対するその他の例外はありません。

• アーム 1: 実行可能な変異がない

  • 化学療法と併用した MPDL3280A の ECOG PS 0-1
  • MPDL3280A単剤療法のECOG PS 0〜2。
  • ペメトレキセドの投与の2日前、投与当日、および投与の2日後にイブプロフェンを避ける能力（ペメトレキセドのみを含む併用療法）
  • プロトコルに従って葉酸、ビタミンB12、およびデキサメタゾンを摂取する能力（ペメトレキセドのみを含む併用療法）：

• アーム 2: BRAFV600 変異の存在

  -アーム2のECOG PS 0-2

• アーム 3: ALK/RET 遺伝子融合および ALK IHC+/RET FISH の存在

  -アーム3のECOG PS 0-2

• アーム 4: HER2 増幅の存在および HER2 IHC 3+ のみ

  - アーム 4 の ECOG PS 0-1。

• -感作性EGFR変異の欠如（ローカルプロトコルに従ってテスト済み）. 唯一の例外は、DARWIN1 または研究外の EGFR TKi で進行している患者です。標準治療 (CI & UCL CTC との事前の話し合いの後に合意された場合)、または扁平上皮癌の患者
• DARWIN2 に関する書面によるインフォームド コンセント。
• RECIST v1.1による測定可能な疾患。 測定可能な疾患のない患者は、CI および UCL CTC との協議後に適格となる可能性がありますが、PFS の主要評価項目にはカウントされません。 付録 4 を参照してください。
• 18歳以上。
• 少なくとも3か月の予想余命。
• アーム 2 および 3 の経口薬を飲み込んで保持することができます。

• -次のベースライン値によって定義される適切な臓器機能:

  • -絶対好中球数（ANC）≥1.5x109 / L
  • 血小板≧100x109/L
  • -血清ビリルビン≤1.5 x正常上限（ULN）。 （ギルバート症候群の場合はTMGにご相談ください）
  • -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≤3xULNまたは≤5xULN 肝転移が存在する場合）。 *
  • -クレアチニンクリアランスは、計算または測定で30mL/分を超える必要があります。
• 出産の可能性がある女性、または子供の父親になることができる男性は、試験中および治療終了後 7 か月間、非常に効果的な避妊法を進んで実践する必要があります。
• 出産の可能性のある女性は、試験薬の最初の投与前の14日以内に妊娠検査で陰性でなければなりません。

除外基準:

• 根治的放射線治療に適しています。
• -登録前1週間以内の緩和放射線療法。
• -現在または既存の間質性肺疾患の患者。
• -アクティブな既存の自己免疫疾患のある患者（一部の例外が許可されています）。
• -IMPまたはいずれかの賦形剤を研究するための既知の過敏症
• -治験の要件、治験プロトコルを理解または遵守できない、またはインフォームドコンセントを提供できない。
• -化学療法、放射線療法（7日以内の緩和線量）、免疫療法（Arm 1のMPDL3280A（アテゾリズマブ）以外）、生物学的療法、または登録前の14日以内の大手術を含む抗がん療法。
• -既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）、B型肝炎ウイルス（HBV）、C型肝炎ウイルス（HCV）または梅毒感染。 -B型肝炎ウイルスクリアランスの証拠がある被験者は登録される場合があります。
• 他の悪性腫瘍の病歴;例外：（a）治療に成功し、3年間無病である被験者、（b）完全に切除された非黒色腫皮膚癌の病歴、（c）上皮内癌の治療に成功した患者、（d）安定した寛解のCLL 、または (e) 肺がん標的および非標的病変と明確に区​​別できる組織学的に確認された腫瘍病変を伴う抗ホルモン療法を必要としないか、抗ホルモン療法のみを必要とする無痛性前立腺がんが適格です。
• 症候性脳転移のある患者。
• 重度の症候性不整脈（心房細動を除く）

• 以下の心臓の異常：

  • 補正QT（QTc）間隔≧480ミリ秒（アーム2）
  • アーム 4: LVEF <50%
  • -過去6か月以内の急性冠症候群（不安定狭心症を含む）の病歴
  • -冠動脈形成術、または過去24週間以内のステント留置術
  • ニューヨーク心臓協会 (NYHA) の機能分類システムで定義されているクラス III または IV の心不全
  • -既知の不整脈の病歴（洞性不整脈および心房細動を除く）過去3か月以内
  • -過去3か月以内の心筋梗塞の病歴
• -制御されていない病状（すなわち、真性糖尿病、高血圧、修正不可能な電解質異常（マグネシウムなどを含む）、プロトコルの遵守を許可しない心理的、家族的、社会学的、または地理的状態; またはプロトコルで必要な手順に従うことを望まない、またはできない.
• 妊娠中、授乳中、または授乳中の女性。

• アーム1：登録前2週間以内の全身性コルチコステロイドまたは他の全身性免疫抑制薬（プレドニゾン、デキサメタゾン（> 2mg）、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイドを含むがこれらに限定されない）による治療、または登録中の全身性免疫抑制薬の予想される要件トライアル

  • 急性の低用量の全身性免疫抑制薬（吐き気に対するデキサメタゾンの 1 回投与など）を受けた患者は、CTC との話し合いの後に試験に登録することができます。
  • 吸入コルチコステロイドおよびミネラルコルチコイド（フルドロコルチゾンなど）の使用は許可されています。
  • 副腎皮質機能不全に対する低用量の補助コルチコステロイドは許可されています。 ≤2mg デキサメタゾンまたは同等の用量 (例: ≤12.5mgのプレドニゾロン）が許可されています。
• アーム 1 (ペメトレキセドのみを含む併用療法): ペメトレキセド療法の開始前または開始中にドレナージによって制御できない 3 番目の空間液の存在

• アーム 1 (ペメトレキセドのみを含む併用療法):

  • ビリルビンが正常上限の1.5倍以上
  • -トランスアミナーゼが正常の上限（ULN）の3.0倍を超える場合、既知の肝転移がある場合を除き、ULNの最大5倍になる場合があります
• アーム 1: 直前の治療ラインに化学療法の有無にかかわらず PDL1 または PD1 を標的とする免疫療法が含まれている場合、患者は MPDL3280A (アテゾリズマブ) 単剤療法を受けることはできません。付録 6 (3) を参照してください。
• アーム 1: 直前の治療ラインに化学療法と組み合わせて投与される PDL1 または PD1 を標的とする免疫療法が含まれている場合、患者は化学療法と組み合わせて MPDL3280A (アテゾリズマブ) を受けることはできません。付録 6 (3) を参照してください。
• アーム 2: 以前の BRAF 阻害剤療法。
• アーム 2: 登録の 2 週間前に QT 間隔を延長することが知られている薬を服用している患者。 試用期間中も使用不可