Dechifrering af antitumorrespons og -resistens med intratumor-heterogenitet (DARWINII)

Inklusionskriterier:

• Multi-region sekventeringsdata for den primære tumor tilgængelig. Ikke-TRACERx-patienter skal have to vævs-/DNA-prøver af deres sygdom. Ikke-TRACERx-patienter kan rekrutteres til ARM1 afventende UCL GCLP MiSeq eller tilsvarende NGS-panel, hvis EGFR-sensibiliserende mutationer og ALK-fusioner er blevet udelukket (i henhold til lokale testprocedurer). Patienter med bekræftet ALK-aberration ved lokal test er berettiget til ARM 3, forudsat at de har to vævs-/DNA-prøver af deres sygdom. Central test for ALK vil blive udført separat. Patienter med en bekræftet BRAFV600-mutation ved lokal test eller andet ikke TRACERx NGS-panel er kvalificerede til ARM2, forudsat at de har to vævs-/DNA-prøver af deres sygdom. Central test for BRAFV600 vil blive udført separat. Patienter med planocellulært karcinom kræver ikke lokal testning for EGFR-sensibiliserende mutationer og ALK-fusioner før inklusion i forsøget.
• Forsøgspersoner skal være villige til at få en biopsi af recidiverende sygdom. Samtykke vil blive indhentet gennem TRACERx-undersøgelsen (TRACERx-patienter) eller ved at bruge DARWIN2-samtykkeformularen for "prøveindgangsvævsprøve" (ikke-TRACERx-patienter). Udtagning af biopsiprøven er ikke nødvendig på tidspunktet for forsøgsregistreringen. Patienter skal dog gennemgå en biopsi før påbegyndelse af enhver forsøgsbehandling. Hvis en patient ikke får foretaget en biopsi ved tilbagefald, kan patienten i særlige tilfælde stadig være berettiget til at deltage i DARWIN2. Webstedet skal kontakte CTC for at diskutere. Der vil ikke være andre undtagelser fra berettigelseskravene på registreringstidspunktet.

• Arm 1: Fravær af enhver handlingsbar mutation

  • ECOG PS 0-1 til MPDL3280A i kombination med kemoterapi
  • ECOG PS 0-2 til MPDL3280A monoterapi.
  • Evne til at undgå ibuprofen 2 dage før, dagen for og 2 dage efter administration af Pemetrexed (kombinationsbehandling, der kun involverer pemetrexed)
  • Evne til at tage folinsyre, vitamin B12 og dexamethason i henhold til protokollen (kombinationsbehandling, der kun involverer pemetrexed):

• Arm 2: Tilstedeværelse af BRAFV600-mutation

  - ECOG PS 0-2 til arm 2

• Arm 3: Tilstedeværelse af ALK/RET genfusion og ALK IHC+/RET FISH

  - ECOG PS 0-2 til arm 3

• Arm 4: Tilstedeværelse af HER2-amplifikation og kun HER2 IHC 3+

  - ECOG PS 0-1 til arm 4.

• Fravær af sensibiliserende EGFR-mutation (testet i henhold til lokal protokol). Den eneste undtagelse vil være patienter, der udvikler sig på DARWIN1 eller på EGFR TKi off-studie, f.eks. standardbehandling (hvis aftalt efter forudgående drøftelse med CI & UCL CTC), eller patienter med pladecellekarcinom
• Skriftligt informeret samtykke til DARWIN2.
• Målbar sygdom ved RECIST v1.1. Patienter uden målbar sygdom kan være kvalificerede efter diskussion med CI og UCL CTC, men vil ikke tælle med i PFS primære endepunkt. Se bilag 4.
• Mindst 18 år.
• Forventet levetid på mindst tre måneder.
• I stand til at sluge og beholde oral medicin til arm 2 og 3.

• Tilstrækkelig organfunktion som defineret af følgende basislinjeværdier:

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5x109/L
  • Blodplader ≥100x109/L
  • Serumbilirubin ≤1,5 ​​x øvre normalgrænse (ULN). (I tilfælde af Gilberts syndrom diskuteres med TMG)
  • Aspartataminotransferase (AST) eller Alaninaminotransferase (ALT) ≤3xULN eller ≤5xULN, hvis levermetastaser er til stede). *
  • Kreatininclearance skal være >30 ml/min beregnet eller målt.
• Kvinder med den fødedygtige alder, eller mænd, der er i stand til at blive far til et barn, skal være villige til at praktisere yderst effektive præventionsmetoder under forsøget og i 7 måneder efter endt behandling.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest inden for 14 dage før den første dosis af forsøgsmedicin.

Ekskluderingskriterier:

• Velegnet til radikal strålebehandling.
• Palliativ strålebehandling senest 1 uge før registrering.
• Patienter med nuværende eller allerede eksisterende interstitiel lungesygdom.
• Patienter med aktiv allerede eksisterende autoimmun sygdom (nogle undtagelser tilladt).
• Kendt overfølsomhed over for undersøgelse af IMP eller over for et eller flere af hjælpestofferne
• Manglende evne til at forstå eller overholde kravene i forsøget, forsøgsprotokollen eller give informeret samtykke.
• Anti-cancerterapi inklusive kemoterapi, strålebehandling (palliativ dosis inden for 7 dage), immunterapi (bortset fra MPDL3280A (Atezolizumab) til arm 1), biologisk terapi eller større operation inden for 14 dage før registrering.
• Kendt human immundefektvirus (HIV), Hepatitis B Virus (HBV), Hepatitis C Virus (HCV) eller syfilisinfektion. Forsøgspersoner med tegn på hepatitis B-virusclearance kan blive indskrevet.
• Anamnese med anden malignitet; Undtagelse: (a) forsøgspersoner, der er blevet behandlet med succes og er sygdomsfri i 3 år, (b) en historie med fuldstændig resekeret ikke-melanom hudkræft, (c) med succes behandlet in situ carcinom, (d) CLL i stabil remission , eller (e) indolent prostatacancer, der kræver ingen eller kun anti-hormonel behandling med histologisk bekræftede tumorlæsioner, der klart kan skelnes fra lungekræft-target- og non-target-læsioner, er kvalificerede.
• Patienter med symptomgivende hjernemetastaser.
• Alvorlige symptomatiske arytmier (undtagen atrieflimren)

• Følgende hjerteabnormiteter:

  • Korrigeret QT (QTc) interval ≥480 msek (arm 2)
  • Arm 4: LVEF <50 %
  • Anamnese med akutte koronare syndromer (inklusive ustabil angina) inden for de seneste 6 måneder
  • Koronar angioplastik eller stenting inden for de seneste 24 uger
  • Klasse III eller IV hjertesvigt som defineret af New York Heart Association (NYHA) funktionelle klassifikationssystem
  • Anamnese med kendte arytmier (undtagen sinusarytmi og atrieflimren) inden for de seneste 3 måneder
  • Anamnese med myokardieinfarkt inden for de seneste 3 måneder
• Ukontrollerede medicinske tilstande (dvs. diabetes mellitus, hypertension, ukorrigerbare elektrolytabnormiteter (herunder magnesium osv.), psykologiske, familiære, sociologiske eller geografiske tilstande, der ikke tillader overholdelse af protokollen; eller manglende vilje eller manglende evne til at følge de procedurer, der kræves i protokollen .
• Gravide, ammende eller aktivt ammende kvinder.

• Arm 1: Behandling med systemiske kortikosteroider eller anden systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, prednison, dexamethason (>2 mg), cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid) inden for 2 uger før registrering, eller forventede immunsuppressive behov for systemisk behandling. forsøg

  • Patienter, der har modtaget akut, lavdosis, systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. en engangsdosis af dexamethason mod kvalme) kan blive optaget i forsøget efter drøftelse med CTC.
  • Brug af inhalerede kortikosteroider og mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison) er tilladt.
  • Lavdosis supplerende kortikosteroider for binyrebarkinsufficiens er tilladt. Doser på ≤2 mg dexamethason eller tilsvarende (f.eks. ≤12,5 mg prednisolon) er tilladt.
• Arm 1 (kombinationsbehandling med kun pemetrexed): Tilstedeværelse af tredje rumvæske, som ikke kan kontrolleres ved dræning før eller under påbegyndelse af pemetrexed-behandling

• Arm 1 (kombinationsbehandling med kun pemetrexed):

  • Bilirubin >1,5 gange den øvre normalgrænse
  • Transaminaser >3,0 gange den øvre grænse for normal (ULN), undtagen ved tilstedeværelse af kendt levermetastaser, hvori kan være op til 5 gange ULN
• Arm 1: Patienter kan ikke modtage MPDL3280A (Atezolizumab) monoterapi, hvis deres umiddelbare tidligere behandlingslinje har indeholdt immunterapi rettet mod PDL1 eller PD1 med eller uden kemoterapi, se bilag 6 (3).
• Arm 1: Patienter kan ikke modtage MPDL3280A (Atezolizumab) i kombination med kemoterapi, hvis deres umiddelbare tidligere behandlingslinje har indeholdt immunterapi rettet mod PDL1 eller PD1 givet i kombination med kemoterapi, se bilag 6 (3).
• Arm 2: Tidligere BRAF-hæmmerbehandling.
• Arm 2: Patienter, der tager medicin, der vides at forlænge QT-intervallet 2 uger før registrering. Brug heller ikke tilladt under prøvetiden