Decifrando a resposta antitumoral e resistência com heterogeneidade INtratumour (DARWINII)

Critério de inclusão:

• Dados de sequenciamento multirregional do tumor primário disponíveis. Os pacientes não-TRACERx devem ter duas amostras de tecido/DNA de sua doença. Pacientes não-TRACERx podem ser recrutados para ARM1 pendente UCL GCLP MiSeq ou painel NGS equivalente se mutações de sensibilização de EGFR e fusões de ALK tiverem sido excluídas (de acordo com os procedimentos de teste locais). Pacientes com aberração ALK confirmada por teste local são elegíveis para ARM 3, desde que tenham duas amostras de tecido/DNA de sua doença. O teste central para ALK será realizado separadamente. Pacientes com uma mutação BRAFV600 confirmada por teste local ou outro painel não TRACERx NGS são elegíveis para ARM2, desde que tenham duas amostras de tecido/DNA de sua doença. O teste central para BRAFV600 será realizado separadamente. Pacientes com carcinoma de células escamosas não precisam de testes locais para mutações de sensibilização de EGFR e fusões de ALK antes da inclusão no estudo.
• Os indivíduos devem estar dispostos a fazer uma biópsia da doença recidivante. O consentimento será obtido por meio do estudo TRACERx (pacientes TRACERx) ou usando o formulário de consentimento DARWIN2 'amostra de tecido de entrada no estudo' (pacientes não TRACERx). A aquisição da amostra de biópsia não é necessária no momento do registro do estudo. No entanto, os pacientes devem ser submetidos a uma biópsia antes do início de qualquer tratamento experimental. Se um paciente não fizer uma biópsia na recorrência, em circunstâncias excepcionais, o paciente ainda pode ser elegível para ingressar no DARWIN2. O site deve entrar em contato com o CTC para discutir. Não haverá outras exceções aos requisitos de elegibilidade no momento do registro.

• Braço 1: Ausência de qualquer mutação acionável

  • ECOG PS 0-1 para MPDL3280A em combinação com quimioterapia
  • ECOG PS 0-2 para monoterapia MPDL3280A.
  • Capacidade de evitar o ibuprofeno 2 dias antes, no dia e 2 dias após a administração de Pemetrexedo (terapia de combinação envolvendo apenas pemetrexedo)
  • Capacidade de tomar ácido fólico, vitamina B12 e dexametasona de acordo com o protocolo (terapia de combinação envolvendo apenas pemetrexed):

• Braço 2: Presença da mutação BRAFV600

  - ECOG PS 0-2 para braço 2

• Braço 3: Presença de fusão de genes ALK/RET e ALK IHC+/RET FISH

  - ECOG PS 0-2 para o braço 3

• Braço 4: Presença de amplificação HER2 e HER2 IHC 3+ apenas

  - ECOG PS 0-1 para o braço 4.

• Ausência de mutação sensibilizante do EGFR (testado de acordo com o protocolo local). A única exceção serão pacientes que progridem em DARWIN1 ou em EGFR TKi fora do estudo, por ex. padrão de atendimento (se acordado após discussão prévia com o CI e UCL CTC) ou pacientes com carcinoma de células escamosas
• Consentimento informado por escrito para DARWIN2.
• Doença mensurável por RECIST v1.1. Pacientes sem doença mensurável podem ser elegíveis após discussão com o CI e UCL CTC, mas não contarão para o desfecho primário PFS. Consulte o Apêndice 4.
• Pelo menos 18 anos de idade.
• Esperança de vida prevista de pelo menos três meses.
• Capaz de engolir e reter medicação oral para os braços 2 e 3.

• Função adequada do órgão, conforme definido pelos seguintes valores basais:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5x109/L
  • Plaquetas ≥100x109/L
  • Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x limite superior do normal (LSN). (Em caso de síndrome de Gilbert, discuta com TMG)
  • Aspartato aminotransferase (AST) ou Alanina aminotransferase (ALT) ≤3xULN ou ≤5x LSN se houver metástases hepáticas). *
  • A depuração da creatinina deve ser >30mL/min calculada ou medida.
• As mulheres com potencial para engravidar, ou os homens que podem ser pais, devem estar dispostos a praticar métodos de controle de natalidade altamente eficazes durante o estudo e por 7 meses após o término do tratamento.
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento experimental.

Critério de exclusão:

• Adequado para radioterapia radical.
• Radioterapia paliativa dentro de 1 semana antes do registro.
• Pacientes com doença pulmonar intersticial atual ou preexistente.
• Pacientes com doença autoimune preexistente ativa (algumas exceções são permitidas).
• Hipersensibilidade conhecida ao estudo de IMP ou a qualquer um dos excipientes
• Incapacidade de compreender ou cumprir os requisitos do ensaio, protocolo do ensaio ou de fornecer consentimento informado.
• Terapia anticancerígena incluindo quimioterapia, radioterapia (dose paliativa em 7 dias), imunoterapia (exceto MPDL3280A (Atezolizumabe) para o braço 1), terapia biológica ou cirurgia de grande porte 14 dias antes do registro.
• Conhecido vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite B (HBV), vírus da hepatite C (HCV) ou infecção por sífilis. Indivíduos com evidência de eliminação do vírus da hepatite B podem ser inscritos.
• História de outra malignidade; Exceção: (a) Indivíduos que foram tratados com sucesso e estão livres de doença por 3 anos, (b) história de câncer de pele não melanoma completamente ressecado, (c) carcinoma in situ tratado com sucesso, (d) LLC em remissão estável são elegíveis.
• Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas.
• Arritmias sintomáticas graves (excluindo fibrilação atrial)

• As seguintes anormalidades cardíacas:

  • Intervalo QT (QTc) corrigido ≥480 mseg (Braço 2)
  • Braço 4: FEVE <50%
  • História de síndromes coronarianas agudas (incluindo angina instável) nos últimos 6 meses
  • Angioplastia coronária ou colocação de stent nas últimas 24 semanas
  • Insuficiência cardíaca classe III ou IV, conforme definido pelo sistema de classificação funcional da New York Heart Association (NYHA)
  • História de arritmias conhecidas (exceto arritmia sinusal e fibrilação atrial) nos últimos 3 meses
  • História de infarto do miocárdio nos últimos 3 meses
• Condições médicas não controladas (ou seja, diabetes mellitus, hipertensão, anormalidades eletrolíticas incorrigíveis (incluindo magnésio, etc.), condições psicológicas, familiares, sociológicas ou geográficas que não permitem o cumprimento do protocolo; ou falta de vontade ou incapacidade de seguir os procedimentos exigidos no protocolo .
• Mulheres grávidas, lactantes ou amamentando ativamente.

• Braço 1: Tratamento com corticosteroides sistêmicos ou outros medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros, prednisona, dexametasona (>2mg), ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida) dentro de 2 semanas antes do registro ou necessidade antecipada de medicamentos imunossupressores sistêmicos durante o julgamento

  • Os pacientes que receberam medicamentos imunossupressores sistêmicos agudos de baixa dosagem (por exemplo, uma dose única de dexametasona para náusea) podem ser incluídos no estudo após discussão com o CTC.
  • O uso de corticosteróides inalatórios e mineralocorticóides (por exemplo, fludrocortisona) é permitido.
  • Corticosteroides suplementares em baixa dose para insuficiência adrenocortical são permitidos. Doses de ≤2 mg de dexametasona ou equivalente (p. ≤12,5mg de prednisolona) são permitidos.
• Braço 1 (terapia combinada envolvendo apenas pemetrexedo): Presença de fluido do terceiro espaço que não pode ser controlado por drenagem antes ou durante o início da terapia com pemetrexedo

• Braço 1 (terapia de combinação envolvendo apenas pemetrexed):

  • Bilirrubina >1,5 vezes o limite superior do normal
  • Transaminases > 3,0 vezes o limite superior do normal (LSN), exceto na presença de metástase hepática conhecida, em que pode ser até 5 vezes o LSN
• Braço 1: Os pacientes não podem receber monoterapia com MPDL3280A (Atezolizumabe) se sua linha de tratamento anterior imediata contiver imunoterapia direcionada a PDL1 ou PD1 com ou sem quimioterapia, consulte o Apêndice 6 (3).
• Braço 1: Os pacientes não podem receber MPDL3280A (Atezolizumabe) em combinação com quimioterapia se sua linha de tratamento anterior imediata contiver imunoterapia direcionada a PDL1 ou PD1 administrada em combinação com quimioterapia, consulte o Apêndice 6 (3).
• Braço 2: Terapia prévia com inibidor de BRAF.
• Braço 2: Pacientes tomando medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT 2 semanas antes do registro. Uso também não permitido durante o julgamento