Расшифровка противоопухолевого ответа и резистентности с помощью внутриопухолевой гетерогенности (DARWINII)

Критерии включения:

• Доступны данные мультирегионального секвенирования первичной опухоли. Пациенты, не являющиеся участниками программы TRACERx, должны иметь два образца ткани/ДНК своего заболевания. Пациенты без TRACERx могут быть набраны в ARM1 в ожидании UCL GCLP MiSeq или эквивалентной панели NGS, если были исключены сенсибилизирующие мутации EGFR и слияния ALK (в соответствии с местными процедурами тестирования). Пациенты с подтвержденной аберрацией ALK при местном тестировании имеют право на участие в ARM 3 при условии, что у них есть два образца ткани / ДНК их заболевания. Центральное тестирование на ALK будет проводиться отдельно. Пациенты с подтвержденной мутацией BRAFV600 в результате местного тестирования или другой панели NGS, отличной от TRACERx, имеют право на ARM2 при условии, что у них есть два образца ткани/ДНК их заболевания. Центральное тестирование BRAFV600 будет проводиться отдельно. Пациентам с плоскоклеточным раком не требуется локальное тестирование на сенсибилизирующие мутации EGFR и слияния ALK до включения в исследование.
• Субъекты должны быть готовы пройти биопсию рецидива заболевания. Согласие будет получено в рамках исследования TRACERx (пациенты TRACERx) или с использованием формы согласия DARWIN2 «испытательный образец ткани» (пациенты, не являющиеся участниками TRACERx). Закупка образца биопсии не требуется во время регистрации исследования. Тем не менее, пациенты должны пройти биопсию до начала любого пробного лечения. Если пациенту не сделали биопсию при рецидиве, то в исключительных случаях пациент может по-прежнему иметь право на участие в программе DARWIN2. Сайт должен связаться с CTC для обсуждения. Других исключений из квалификационных требований на момент регистрации не будет.

• Группа 1: отсутствие какой-либо действенной мутации.

  • ECOG PS 0-1 для MPDL3280A в сочетании с химиотерапией
  • ECOG PS 0-2 для монотерапии MPDL3280A.
  • Возможность отказаться от приема ибупрофена за 2 дня до, в день и через 2 дня после введения пеметрекседа (комбинированная терапия, включающая только пеметрексед)
  • Возможность принимать фолиевую кислоту, витамин В12 и дексаметазон в соответствии с протоколом (комбинированная терапия, включающая только пеметрексед):

• Группа 2: наличие мутации BRAFV600.

  - ECOG PS 0-2 для руки 2

• Группа 3: наличие слияния генов ALK/RET и ALK IHC+/RET FISH

  - ECOG PS 0-2 для плеча 3

• Плечо 4: наличие амплификации HER2 и только IHC HER2 3+

  - ECOG PS 0-1 для руки 4.

• Отсутствие сенсибилизирующей мутации EGFR (проверено в соответствии с местным протоколом). Единственным исключением будут пациенты, у которых прогрессирует DARWIN1 или EGFR TKi вне исследования, например. стандарт лечения (при согласовании после предварительного обсуждения с CTC CI & UCL) или пациентов с плоскоклеточным раком
• Письменное информированное согласие на использование DARWIN2.
• Измеряемое заболевание по RECIST v1.1. Пациенты без измеримого заболевания могут иметь право на участие после обсуждения с CI и UCL CTC, но не будут учитываться для первичной конечной точки ВБП. См. Приложение 4.
• Не моложе 18 лет.
• Ожидаемая продолжительность жизни не менее трех месяцев.
• Способен проглотить и удержать пероральное лекарство для рук 2 и 3.

• Адекватная функция органов, определяемая следующими исходными значениями:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5x109/л
  • Тромбоциты ≥100x109/л
  • Билирубин сыворотки ≤1,5 ​​x верхняя граница нормы (ВГН). (В случае синдрома Жильбера обсудить с TMG)
  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) или аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤3xВГН или ≤5xВГН при наличии метастазов в печени). *
  • Клиренс креатинина должен быть рассчитан или измерен >30 мл/мин.
• Женщины с детородным потенциалом или мужчины, способные стать отцами, должны быть готовы применять высокоэффективные методы контроля над рождаемостью во время исследования и в течение 7 месяцев после окончания лечения.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 14 дней до первой дозы пробного препарата.

Критерий исключения:

• Подходит для радикальной лучевой терапии.
• Паллиативная лучевая терапия за 1 неделю до регистрации.
• Пациенты с текущим или ранее существовавшим интерстициальным заболеванием легких.
• Пациенты с уже существующим активным аутоиммунным заболеванием (допускаются некоторые исключения).
• Известная гиперчувствительность к исследуемому ИМФ или любому из вспомогательных веществ.
• Неспособность понять или соблюдать требования исследования, протокола исследования или дать информированное согласие.
• Противораковая терапия, включая химиотерапию, лучевую терапию (паллиативная доза в течение 7 дней), иммунотерапию (кроме MPDL3280A (атезолизумаб) для группы 1), биологическую терапию или серьезное хирургическое вмешательство в течение 14 дней до регистрации.
• Известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус гепатита В (ВГВ), вирус гепатита С (ВГС) или сифилис. Могут быть зачислены субъекты с признаками элиминации вируса гепатита В.
• История других злокачественных новообразований; Исключение: (а) Субъекты, которые успешно лечились и не имеют признаков заболевания в течение 3 лет, (б) полностью удаленный немеланомный рак кожи в анамнезе, (в) успешно леченная карцинома in situ, (г) ХЛЛ в стабильной ремиссии или (e) вялотекущий рак предстательной железы, не требующий антигормональной терапии или только антигормональной терапии, с гистологически подтвержденными опухолевыми поражениями, которые можно четко отличить от целевых и нецелевых поражений рака легких, являются подходящими.
• Пациенты с симптоматическими метастазами в головной мозг.
• Тяжелые симптоматические аритмии (за исключением мерцательной аритмии)

• Следующие пороки сердца:

  • Скорректированный интервал QT (QTc) ≥480 мс (группа 2)
  • Группа 4: ФВ ЛЖ <50%
  • История острых коронарных синдромов (включая нестабильную стенокардию) в течение последних 6 месяцев
  • Коронарная ангиопластика или стентирование в течение последних 24 недель
  • Сердечная недостаточность класса III или IV согласно системе функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
  • История известных аритмий (кроме синусовой аритмии и мерцательной аритмии) в течение последних 3 месяцев
  • История инфаркта миокарда в течение последних 3 месяцев
• Неконтролируемые медицинские состояния (например, сахарный диабет, гипертония, не поддающиеся коррекции нарушения электролитного баланса (включая магний и т. д.), психологические, семейные, социальные или географические условия, которые не позволяют соблюдать протокол; или нежелание или неспособность следовать процедурам, требуемым в протоколе. .
• Беременные, кормящие или активно кормящие женщины.

• Группа 1: лечение системными кортикостероидами или другими системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, преднизолон, дексаметазон (>2 мг), циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид) в течение 2 недель до регистрации или ожидаемая потребность в системных иммунодепрессантах во время регистрации. пробный

  • Пациенты, получавшие системные иммунодепрессанты в малых дозах (например, однократно дексаметазон от тошноты), могут быть включены в исследование после обсуждения с СТС.
  • Допускается применение ингаляционных кортикостероидов и минералокортикоидов (например, флудрокортизона).
  • Разрешены дополнительные низкие дозы кортикостероидов при адренокортикальной недостаточности. Дозы ≤2 мг дексаметазона или эквивалента (например, ≤12,5 мг преднизолона).
• Группа 1 (комбинированная терапия, включающая только пеметрексед): наличие жидкости третьего пространства, которую нельзя контролировать путем дренирования до или во время начала терапии пеметрекседом.

• Группа 1 (комбинированная терапия, включающая только пеметрексед):

  • Билирубин более чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы
  • Трансаминазы более чем в 3,0 раза выше верхней границы нормы (ВГН), за исключением случаев наличия известных метастазов в печени, где может быть до 5 раз выше ВГН
• Группа 1: пациенты не могут получать монотерапию MPDL3280A (атезолизумаб), если их непосредственная предыдущая линия лечения включала иммунотерапию, нацеленную на PDL1 или PD1, с химиотерапией или без нее, см. Приложение 6 (3).
• Группа 1: пациенты не могут получать MPDL3280A (атезолизумаб) в сочетании с химиотерапией, если их непосредственная предыдущая линия лечения включала иммунотерапию, нацеленную на PDL1 или PD1, назначаемую в комбинации с химиотерапией, см. Приложение 6 (3).
• Группа 2: предыдущая терапия ингибитором BRAF.
• Группа 2: пациенты, принимающие лекарства, удлиняющие интервал QT, за 2 недели до регистрации. Использование также запрещено во время пробного периода