Dešifrování protinádorové odpovědi a rezistence s intratumorovou heterogenitou (DARWINII)

Kritéria pro zařazení:

• K dispozici jsou data multioblastního sekvenování primárního nádoru. Pacienti bez TRACERx musí mít dva vzorky tkáně/DNA jejich onemocnění. Pacienti bez TRACERx mohou být zařazeni do ARM1 až do UCL GCLP MiSeq nebo ekvivalentního panelu NGS, pokud byly vyloučeny senzibilizující mutace EGFR a fúze ALK (podle místních testovacích postupů). Pacienti s potvrzenou aberací ALK lokálním testováním jsou způsobilí pro ARM 3 za předpokladu, že mají dva vzorky tkáně/DNA jejich onemocnění. Centrální testování na ALK bude provedeno samostatně. Pacienti s potvrzenou mutací BRAFV600 lokálním testováním nebo jiným panelem NGS bez TRACERx jsou způsobilí pro ARM2 za předpokladu, že mají dva vzorky tkáně/DNA jejich onemocnění. Centrální testování pro BRAFV600 bude provedeno samostatně. Pacienti se spinocelulárním karcinomem nevyžadují před zařazením do studie lokální testování na EGFR senzibilizující mutace a fúze ALK.
• Subjekty musí být ochotny podstoupit biopsii recidivujícího onemocnění. Souhlas bude získán prostřednictvím studie TRACERx (pacienti s TRACERx) nebo pomocí formuláře souhlasu DARWIN2 „vstupní vzorek tkáně pro vstup do studie“ (pacienti bez TRACERx). Odebírání vzorku biopsie není v době registrace pokusu nutné. Pacienti však musí před zahájením jakékoli zkušební léčby podstoupit biopsii. Pokud pacient nemá biopsii při recidivě, za výjimečných okolností může být pacient stále způsobilý připojit se k DARWIN2. Místo musí kontaktovat CTC, aby projednalo. V době registrace nebudou existovat žádné další výjimky z požadavků na způsobilost.

• Rameno 1: Absence jakékoli použitelné mutace

  • ECOG PS 0-1 pro MPDL3280A v kombinaci s chemoterapií
  • ECOG PS 0-2 pro monoterapii MPDL3280A.
  • Schopnost vyhnout se ibuprofenu 2 dny před, den a 2 dny po podání pemetrexedu (kombinovaná léčba zahrnující pouze pemetrexed)
  • Schopnost užívat kyselinu listovou, vitamín B12 a dexamethason podle protokolu (kombinovaná léčba zahrnující pouze pemetrexed):

• Rameno 2: Přítomnost mutace BRAFV600

  - ECOG PS 0-2 pro rameno 2

• Rameno 3: Přítomnost fúze genu ALK/RET a ALK IHC+/RET FISH

  - ECOG PS 0-2 pro rameno 3

• Rameno 4: Přítomnost pouze amplifikace HER2 a HER2 IHC 3+

  - ECOG PS 0-1 pro rameno 4.

• Absence senzibilizující mutace EGFR (testováno podle místního protokolu). Jedinou výjimkou budou pacienti, kteří progredují na DARWIN1 nebo na EGFR TKi mimo studii, např. standardní péče (pokud byla dohodnuta po předchozí diskusi s CI & UCL CTC), nebo pacienti se spinocelulárním karcinomem
• Písemný informovaný souhlas pro DARWIN2.
• Měřitelná nemoc podle RECIST v1.1. Pacienti bez měřitelného onemocnění mohou být vhodní po diskusi s CI a UCL CTC, ale nebudou se započítávat do primárního cílového parametru PFS. Viz příloha 4.
• Minimálně 18 let.
• Předpokládaná délka života minimálně tři měsíce.
• Schopný polykat a uchovávat perorální léky pro paže 2 a 3.

• Přiměřená funkce orgánů definovaná následujícími základními hodnotami:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5x109/l
  • Krevní destičky ≥100x109/l
  • Sérový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN). (V případě Gilbertsova syndromu konzultujte s TMG)
  • Aspartátaminotransferáza (AST) nebo alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3x ULN nebo ≤ 5x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy). *
  • Clearance kreatininu musí být vypočtena nebo změřena >30 ml/min.
• Ženy ve fertilním věku nebo muži, kteří jsou schopni zplodit dítě, musí být ochotni praktikovat vysoce účinné metody antikoncepce během studie a po dobu 7 měsíců po ukončení léčby.
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test do 14 dnů před první dávkou zkušebního léku.

Kritéria vyloučení:

• Vhodné pro radikální radioterapii.
• Paliativní radioterapie do 1 týdne před registrací.
• Pacienti se současným nebo již existujícím intersticiálním plicním onemocněním.
• Pacienti s aktivním preexistujícím autoimunitním onemocněním (povoleny některé výjimky).
• Známá přecitlivělost na studovaný IMP nebo na kteroukoli pomocnou látku
• Neschopnost porozumět nebo vyhovět požadavkům studie, zkušebního protokolu nebo poskytnout informovaný souhlas.
• Protinádorová léčba včetně chemoterapie, radiační terapie (paliativní dávka do 7 dnů), imunoterapie (jiná než MPDL3280A (Atezolizumab) pro rameno 1), biologická léčba nebo velký chirurgický zákrok do 14 dnů před registrací.
• Známý virus lidské imunodeficience (HIV), virus hepatitidy B (HBV), virus hepatitidy C (HCV) nebo infekce syfilis. Mohou být zařazeni jedinci s prokázanou clearance viru hepatitidy B.
• Anamnéza jiné malignity; Výjimka: (a) Subjekty, které byly úspěšně léčeny a jsou bez onemocnění po dobu 3 let, (b) v anamnéze kompletně resekovaný nemelanomový karcinom kůže, (c) úspěšně léčený in situ karcinom, (d) CLL ve stabilní remisi nebo (e) indolentní rakovina prostaty nevyžadující žádnou nebo pouze antihormonální terapii s histologicky potvrzenými nádorovými lézemi, které lze jasně odlišit od cílového karcinomu plic a necílové léze jsou způsobilé.
• Pacienti se symptomatickými mozkovými metastázami.
• Těžké symptomatické arytmie (kromě fibrilace síní)

• Následující srdeční abnormality:

  • Opravený interval QT (QTc) ≥480 ms (Skupina 2)
  • Rameno 4: LVEF <50 %
  • Akutní koronární syndromy (včetně nestabilní anginy pectoris) v anamnéze během posledních 6 měsíců
  • Koronární angioplastika nebo stentování během posledních 24 týdnů
  • Srdeční selhání třídy III nebo IV, jak je definováno systémem funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA).
  • Anamnéza známých arytmií (kromě sinusové arytmie a fibrilace síní) během posledních 3 měsíců
  • Anamnéza infarktu myokardu během posledních 3 měsíců
• Nekontrolované zdravotní stavy (tj. diabetes mellitus, hypertenze, neopravitelné abnormality elektrolytů (včetně hořčíku atd.), psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické podmínky, které neumožňují dodržování protokolu; nebo neochota nebo neschopnost dodržovat postupy požadované v protokolu .
• Těhotné, kojící nebo aktivně kojící samice.

• Rameno 1: Léčba systémovými kortikosteroidy nebo jinými systémovými imunosupresivními léky (včetně mimo jiné prednisonu, dexamethasonu (>2 mg), cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu) během 2 týdnů před registrací nebo předpokládaný požadavek na systémové imunosupresivní léky během soud

  • Pacienti, kteří dostávali akutní, nízké dávky, systémové imunosupresivní léky (např. jednorázová dávka dexamethasonu na nevolnost), mohou být zařazeni do studie po diskusi s CTC.
  • Použití inhalačních kortikosteroidů a mineralokortikoidů (např. fludrokortison) je povoleno.
  • Nízké dávky doplňkových kortikosteroidů pro adrenokortikální insuficienci jsou povoleny. Dávky ≤2 mg dexamethasonu nebo ekvivalentu (např. ≤12,5 mg prednisolonu) jsou povoleny.
• Rameno 1 (kombinovaná léčba zahrnující pouze pemetrexed): Přítomnost tekutiny ve třetím prostoru, kterou nelze kontrolovat drenáží před nebo během zahájení léčby pemetrexedem

• Rameno 1 (kombinovaná léčba zahrnující pouze pemetrexed):

  • Bilirubin >1,5násobek horní hranice normálu
  • Transaminázy > 3,0násobek horní hranice normálu (ULN), s výjimkou přítomnosti známých metastáz v játrech, kde mohou být až 5násobky ULN
• Rameno 1: Pacienti nemohou dostávat monoterapii MPDL3280A (Atezolizumab), pokud jejich bezprostřední předchozí linie léčby obsahovala imunoterapii cílenou na PDL1 nebo PD1 s chemoterapií nebo bez ní, viz Příloha 6 (3).
• Rameno 1: Pacienti nemohou dostávat MPDL3280A (Atezolizumab) v kombinaci s chemoterapií, pokud jejich bezprostřední předchozí linie léčby obsahovala imunoterapii zaměřenou na PDL1 nebo PD1 podávanou v kombinaci s chemoterapií, viz Příloha 6 (3).
• Rameno 2: Předchozí léčba inhibitory BRAF.
• Rameno 2: Pacienti užívající léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval 2 týdny před registrací. Použití také není povoleno během zkušební doby