Antitumorrespons en -resistentie ontcijferen met INtratumour heterogeniteit (DARWINII)

Inclusiecriteria:

• Multiregionale sequencinggegevens van de primaire tumor beschikbaar. Niet-TRACERx-patiënten moeten twee weefsel-/DNA-monsters van hun ziekte hebben. Niet-TRACERx-patiënten kunnen worden gerekruteerd voor ARM1 in afwachting van UCL GCLP MiSeq of gelijkwaardig NGS-panel als EGFR-sensibiliserende mutaties en ALK-fusies zijn uitgesloten (volgens lokale testprocedures). Patiënten met bevestigde ALK-afwijking door lokale testen komen in aanmerking voor ARM 3, op voorwaarde dat ze twee weefsel-/DNA-monsters van hun ziekte hebben. Centraal testen voor ALK zal apart worden uitgevoerd. Patiënten met een bevestigde BRAFV600-mutatie door lokale tests of een ander niet-TRACERx NGS-panel komen in aanmerking voor ARM2, op voorwaarde dat ze twee weefsel-/DNA-monsters van hun ziekte hebben. Centraal testen voor BRAFV600 zal afzonderlijk worden uitgevoerd. Patiënten met plaveiselcelcarcinoom hoeven niet lokaal te worden getest op EGFR-sensibiliserende mutaties en ALK-fusies voorafgaand aan opname in het onderzoek.
• Onderwerpen moeten bereid zijn om een ​​biopsie van recidiverende ziekte te ondergaan. Toestemming zal worden verkregen via de TRACERx-studie (TRACERx-patiënten) of met behulp van het DARWIN2-toestemmingsformulier 'proefinvoer weefselmonster' (niet-TRACERx-patiënten). Aanschaf van het biopsiemonster is niet nodig op het moment van proefregistratie. Patiënten moeten echter een biopsie ondergaan voordat met een proefbehandeling wordt begonnen. Als een patiënt geen biopsie heeft bij recidief, kan de patiënt in uitzonderlijke omstandigheden toch in aanmerking komen voor deelname aan DARWIN2. De site moet contact opnemen met de CTC om dit te bespreken. Er zijn geen andere uitzonderingen op de deelnamevereisten op het moment van registratie.

• Arm 1: Afwezigheid van een bruikbare mutatie

  • ECOG PS 0-1 voor MPDL3280A in combinatie met chemotherapie
  • ECOG PS 0-2 voor MPDL3280A monotherapie.
  • Mogelijkheid om ibuprofen te vermijden 2 dagen vóór, de dag van en 2 dagen na toediening van pemetrexed (combinatietherapie met alleen pemetrexed)
  • Mogelijkheid om foliumzuur, vitamine B12 en dexamethason in te nemen volgens het protocol (combinatietherapie met alleen pemetrexed):

• Arm 2: Aanwezigheid van BRAFV600-mutatie

  - ECOG PS 0-2 voor arm 2

• Arm 3: Aanwezigheid van ALK/RET-genfusie en ALK IHC+/RET FISH

  - ECOG PS 0-2 voor arm 3

• Arm 4: Aanwezigheid van HER2-versterking en alleen HER2 IHC 3+

  - ECOG PS 0-1 voor arm 4.

• Afwezigheid van sensibiliserende EGFR-mutatie (getest volgens lokaal protocol). De enige uitzondering zijn patiënten die vooruitgang boeken op DARWIN1 of op EGFR TKi buiten de studie, b.v. zorgstandaard (indien overeengekomen na voorafgaande bespreking met het CI & UCL CTC), of patiënten met plaveiselcelcarcinoom
• Schriftelijke geïnformeerde toestemming voor DARWIN2.
• Meetbare ziekte door RECIST v1.1. Patiënten zonder meetbare ziekte kunnen in aanmerking komen na overleg met de CI en UCL CTC, maar tellen niet mee voor het primaire eindpunt van de PFS. Zie Bijlage 4.
• Minstens 18 jaar oud.
• Verwachte levensverwachting van ten minste drie maanden.
• In staat om orale medicatie voor armen 2 en 3 door te slikken en vast te houden.

• Adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd door de volgende basiswaarden:

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5x109/L
  • Bloedplaatjes ≥100x109/L
  • Serumbilirubine ≤1,5 ​​x bovengrens van normaal (ULN). (Bij syndroom van Gilbert overleggen met TMG)
  • aspartaataminotransferase (AST) of alanineaminotransferase (ALAT) ≤3xULN of ≤5x ULN als levermetastasen aanwezig zijn). *
  • De creatinineklaring moet >30 ml/min berekend of gemeten worden.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, of mannen die in staat zijn om een ​​kind te verwekken, moeten bereid zijn zeer effectieve methoden van anticonceptie toe te passen tijdens de proef en gedurende 7 maanden na het einde van de behandeling.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 14 dagen voor de eerste dosis proefmedicatie een negatieve zwangerschapstest hebben.

Uitsluitingscriteria:

• Geschikt voor radicale radiotherapie.
• Palliatieve radiotherapie binnen 1 week voor aanmelding.
• Patiënten met bestaande of reeds bestaande interstitiële longziekte.
• Patiënten met actieve reeds bestaande auto-immuunziekte (sommige uitzonderingen toegestaan).
• Bekende overgevoeligheid voor het bestuderen van IMP of voor één van de hulpstoffen
• Onvermogen om de vereisten van het onderzoek, het onderzoeksprotocol of het geven van geïnformeerde toestemming te begrijpen of eraan te voldoen.
• Antikankertherapie inclusief chemotherapie, bestralingstherapie (palliatieve dosis binnen 7 dagen), immunotherapie (anders dan MPDL3280A (Atezolizumab) voor arm 1), biologische therapie of grote operatie binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie.
• Bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV), Hepatitis B-virus (HBV), Hepatitis C-virus (HCV) of syfilisinfectie. Personen met bewijs van klaring van het hepatitis B-virus kunnen worden ingeschreven.
• Geschiedenis van andere maligniteiten; Uitzondering: (a) Proefpersonen die met succes zijn behandeld en 3 jaar ziektevrij zijn, (b) een voorgeschiedenis van volledig gereseceerde niet-melanome huidkanker, (c) met succes behandeld in situ carcinoom, (d) CLL in stabiele remissie of (e) indolente prostaatkanker waarvoor geen of alleen antihormonale therapie nodig is met histologisch bevestigde tumorlaesies die duidelijk kunnen worden onderscheiden van doelwit- en niet-doellaesies van longkanker komen in aanmerking.
• Patiënten met symptomatische hersenmetastasen.
• Ernstige symptomatische aritmieën (exclusief boezemfibrilleren)

• De volgende hartafwijkingen:

  • Gecorrigeerd QT (QTc)-interval ≥480 msec (arm 2)
  • Arm 4: LVEF <50%
  • Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder onstabiele angina pectoris) in de afgelopen 6 maanden
  • Coronaire angioplastiek of stenting in de afgelopen 24 weken
  • Klasse III of IV hartfalen zoals gedefinieerd door het functionele classificatiesysteem van de New York Heart Association (NYHA).
  • Geschiedenis van bekende aritmieën (behalve sinusaritmie en atriumfibrilleren) in de afgelopen 3 maanden
  • Geschiedenis van een hartinfarct in de afgelopen 3 maanden
• Ongecontroleerde medische aandoeningen (d.w.z. diabetes mellitus, hypertensie, niet-corrigeerbare elektrolytenafwijkingen (waaronder magnesium enz.), psychologische, familiale, sociologische of geografische omstandigheden waardoor naleving van het protocol niet mogelijk is; of onwil of onvermogen om de procedures vereist in het protocol te volgen .
• Zwangere, zogende of actief borstvoeding gevende vrouwen.

• Arm 1: Behandeling met systemische corticosteroïden of andere systemische immunosuppressieve medicatie (inclusief maar niet beperkt tot prednison, dexamethason (>2 mg), cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide) binnen 2 weken voorafgaand aan registratie, of verwachte behoefte aan systemische immunosuppressieve medicatie tijdens de proces

  • Patiënten die acute, laaggedoseerde, systemische immunosuppressieve medicatie hebben gekregen (bijv. een eenmalige dosis dexamethason voor misselijkheid) kunnen na overleg met CTC worden opgenomen in het onderzoek.
  • Het gebruik van inhalatiecorticosteroïden en mineralocorticoïden (bijvoorbeeld fludrocortison) is toegestaan.
  • Laaggedoseerde aanvullende corticosteroïden voor bijnierschorsinsufficiëntie zijn toegestaan. Doses van ≤2 mg dexamethason of equivalent (bijv. ≤12,5 mg prednisolon) zijn toegestaan.
• Arm 1 (combinatietherapie waarbij alleen pemetrexed betrokken is): Aanwezigheid van vloeistof in de derde ruimte die niet onder controle kan worden gebracht door drainage vóór of tijdens de start van de behandeling met pemetrexed

• Arm 1 (combinatietherapie met alleen pemetrexed):

  • Bilirubine >1,5 keer de bovengrens van normaal
  • Transaminasen > 3,0 keer de bovengrens van normaal (ULN), behalve in aanwezigheid van bekende levermetastasen, die tot 5 keer de ULN kunnen zijn
• Arm 1: Patiënten kunnen geen monotherapie met MPDL3280A (Atezolizumab) krijgen als hun directe eerdere behandelingslijn immunotherapie gericht op PDL1 of PD1 met of zonder chemotherapie bevatte, zie bijlage 6 (3).
• Arm 1: Patiënten kunnen MPDL3280A (Atezolizumab) niet krijgen in combinatie met chemotherapie als hun directe eerdere behandelingslijn immunotherapie gericht op de PDL1 of PD1 bevatte in combinatie met chemotherapie, zie bijlage 6 (3).
• Arm 2: Eerdere BRAF-remmertherapie.
• Arm 2: Patiënten die geneesmiddelen gebruikten waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen, 2 weken voorafgaand aan de registratie. Gebruik ook niet toegestaan ​​tijdens proefperiode