Déchiffrer la réponse antitumorale et la résistance avec l'hétérogénéité intratumorale (DARWINII)

Critère d'intégration:

• Données de séquençage multi-régions de la tumeur primitive disponibles. Les patients non-TRACERx doivent avoir deux échantillons de tissus/ADN de leur maladie. Les patients non TRACERx peuvent être recrutés dans ARM1 en attendant UCL GCLP MiSeq ou un panel NGS équivalent si les mutations sensibilisantes à l'EGFR et les fusions ALK ont été exclues (conformément aux procédures de test locales). Les patients présentant une aberration ALK confirmée par des tests locaux sont éligibles pour ARM 3 à condition qu'ils aient deux échantillons de tissus/ADN de leur maladie. Les tests centraux pour ALK seront effectués séparément. Les patients présentant une mutation BRAFV600 confirmée par des tests locaux ou un autre panel non TRACERx NGS sont éligibles pour ARM2, à condition qu'ils disposent de deux échantillons de tissus/ADN de leur maladie. Les tests centraux pour BRAFV600 seront effectués séparément. Les patients atteints d'un carcinome épidermoïde n'ont pas besoin de tests locaux pour les mutations sensibilisantes à l'EGFR et les fusions ALK avant l'inclusion dans l'essai.
• Les sujets doivent être disposés à subir une biopsie de la maladie en rechute. Le consentement sera obtenu par le biais de l'étude TRACERx (patients TRACERx) ou à l'aide du formulaire de consentement DARWIN2 « échantillon de tissu d'entrée dans l'essai » (patients non TRACERx). L'obtention de l'échantillon de biopsie n'est pas nécessaire au moment de l'inscription à l'essai. Cependant, les patients doivent subir une biopsie avant le début de tout traitement d'essai. Si un patient ne subit pas de biopsie lors de la récidive, dans des circonstances exceptionnelles, le patient peut toujours être éligible pour rejoindre DARWIN2. Le site doit contacter la CCT pour en discuter. Il n'y aura aucune autre exception aux critères d'admissibilité au moment de l'inscription.

• Bras 1 : Absence de toute mutation actionnable

  • ECOG PS 0-1 pour MPDL3280A en association avec une chimiothérapie
  • ECOG PS 0-2 pour la monothérapie MPDL3280A.
  • Capacité à éviter l'ibuprofène 2 jours avant, le jour même et 2 jours après l'administration de Pemetrexed (thérapie combinée impliquant le pemetrexed uniquement)
  • Capacité à prendre de l'acide folique, de la vitamine B12 et de la dexaméthasone conformément au protocole (thérapie combinée impliquant le pemetrexed uniquement) :

• Bras 2 : Présence de mutation BRAFV600

  - ECOG PS 0-2 pour le bras 2

• Bras 3 : Présence de la fusion des gènes ALK/RET et ALK IHC+/RET FISH

  - ECOG PS 0-2 pour le bras 3

• Bras 4 : Présence d'amplification HER2 et HER2 IHC 3+ uniquement

  - ECOG PS 0-1 pour le bras 4.

• Absence de mutation EGFR sensibilisante (testée selon le protocole local). La seule exception sera les patients qui progressent sur DARWIN1 ou sur EGFR TKi hors étude, par ex. traitement standard (si convenu après discussion préalable avec le CI & UCL CTC), ou patients atteints de carcinome épidermoïde
• Consentement éclairé écrit pour DARWIN2.
• Maladie mesurable par RECIST v1.1. Les patients sans maladie mesurable peuvent être éligibles après discussion avec le CI et le CTC de l'UCL, mais ne seront pas pris en compte dans le critère d'évaluation principal de la SSP. Voir Annexe 4.
• Au moins 18 ans.
• Espérance de vie prévue d'au moins trois mois.
• Capable d'avaler et de retenir des médicaments oraux pour les bras 2 et 3.

• Fonction organique adéquate telle que définie par les valeurs de base suivantes :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5x109/L
  • Plaquettes ≥100x109/L
  • Bilirubine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN). (En cas de syndrome de Gilbert, discuter avec TMG)
  • Aspartate aminotransférase (AST) ou Alanine aminotransférase (ALT) ≤3xLSN ou ≤5x LSN si des métastases hépatiques sont présentes). *
  • La clairance de la créatinine doit être > 30 ml/min calculée ou mesurée.
• Les femmes en âge de procréer ou les hommes capables d'avoir un enfant doivent être disposés à pratiquer des méthodes contraceptives très efficaces pendant l'essai et pendant 7 mois après la fin du traitement.
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 14 jours précédant la première dose du médicament d'essai.

Critère d'exclusion:

• Convient pour la radiothérapie radicale.
• Radiothérapie palliative dans la semaine précédant l'inscription.
• Patients atteints d'une maladie pulmonaire interstitielle actuelle ou préexistante.
• Patients atteints d'une maladie auto-immune préexistante active (certaines exceptions sont autorisées).
• Hypersensibilité connue à l'étude IMP ou à l'un des excipients
• Incapacité de comprendre ou de se conformer aux exigences de l'essai, du protocole d'essai ou de fournir un consentement éclairé.
• Traitement anticancéreux comprenant la chimiothérapie, la radiothérapie (dose palliative dans les 7 jours), l'immunothérapie (autre que MPDL3280A (Atezolizumab) pour le bras 1), la thérapie biologique ou la chirurgie majeure dans les 14 jours précédant l'inscription.
• Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB), le virus de l'hépatite C (VHC) ou la syphilis. Les sujets présentant des signes d'élimination du virus de l'hépatite B peuvent être inscrits.
• Antécédents d'autres tumeurs malignes ; Exception : (a) Sujets qui ont été traités avec succès et qui sont sans maladie depuis 3 ans, (b) antécédents de cancer de la peau autre que le mélanome complètement réséqué, (c) carcinome in situ traité avec succès, (d) LLC en rémission stable , ou (e) un cancer de la prostate indolent ne nécessitant pas ou uniquement un traitement anti-hormonal avec des lésions tumorales histologiquement confirmées qui peuvent être clairement différenciées des lésions cibles et non cibles du cancer du poumon sont éligibles.
• Patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques.
• Arythmies symptomatiques sévères (hors fibrillation auriculaire)

• Les anomalies cardiaques suivantes :

  • Intervalle QT corrigé (QTc) ≥480 ms (bras 2)
  • Bras 4 : FEVG < 50 %
  • Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris angor instable) au cours des 6 derniers mois
  • Angioplastie coronarienne ou stenting au cours des 24 dernières semaines
  • Insuffisance cardiaque de classe III ou IV telle que définie par le système de classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA)
  • Antécédents d'arythmies connues (à l'exception de l'arythmie sinusale et de la fibrillation auriculaire) au cours des 3 derniers mois
  • Antécédents d'infarctus du myocarde au cours des 3 derniers mois
• Conditions médicales non contrôlées (c'est-à-dire diabète sucré, hypertension, anomalies électrolytiques incorrigibles (y compris le magnésium, etc.), conditions psychologiques, familiales, sociologiques ou géographiques qui ne permettent pas de se conformer au protocole ; ou refus ou incapacité de suivre les procédures requises dans le protocole .
• Femelles gestantes, allaitantes ou allaitantes.

• Groupe 1 : Traitement avec des corticostéroïdes systémiques ou d'autres médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, la prednisone, la dexaméthasone (> 2 mg), le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide) dans les 2 semaines précédant l'enregistrement, ou besoin anticipé de médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant le procès

  • Les patients qui ont reçu des médicaments immunosuppresseurs systémiques aigus à faible dose (par exemple, une dose unique de dexaméthasone pour les nausées) peuvent être inclus dans l'essai après discussion avec le CTC.
  • L'utilisation de corticostéroïdes inhalés et de minéralocorticoïdes (par exemple, la fludrocortisone) est autorisée.
  • Les corticostéroïdes supplémentaires à faible dose pour l'insuffisance corticosurrénalienne sont autorisés. Doses de ≤ 2 mg de dexaméthasone ou équivalent (par ex. ≤12,5 mg de prednisolone) sont autorisés.
• Bras 1 (thérapie combinée impliquant le pemetrexed uniquement) : Présence d'un liquide du troisième espace qui ne peut pas être contrôlé par drainage avant ou pendant le début de la thérapie par le pemetrexed

• Bras 1 (thérapie combinée impliquant le pemetrexed uniquement) :

  • Bilirubine > 1,5 fois la limite supérieure de la normale
  • Transaminases> 3,0 fois la limite supérieure de la normale (LSN), sauf en présence de métastases hépatiques connues, où peuvent être jusqu'à 5 fois la LSN
• Bras 1 : Les patients ne peuvent pas recevoir MPDL3280A (Atezolizumab) en monothérapie si leur ligne de traitement précédente immédiate contenait une immunothérapie ciblant PDL1 ou PD1 avec ou sans chimiothérapie, voir Annexe 6 (3).
• Bras 1 : Les patients ne peuvent pas recevoir MPDL3280A (Atezolizumab) en association avec une chimiothérapie si leur ligne de traitement précédente immédiate contenait une immunothérapie ciblant le PDL1 ou PD1 administrée en association avec une chimiothérapie, voir Annexe 6 (3).
• Bras 2 : traitement antérieur par inhibiteur de BRAF.
• Groupe 2 : Patients prenant des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT 2 semaines avant l'inscription. Utilisation également interdite pendant le procès