Decifrare la risposta e la resistenza antitumorale con l'eterogeneità intratumorale (DARWINII)

Criterio di inclusione:

• Sono disponibili dati di sequenziamento multiregionale del tumore primario. I pazienti non-TRACERx devono avere due campioni di tessuto/DNA della loro malattia. I pazienti non-TRACERx possono essere reclutati in ARM1 in attesa di UCL GCLP MiSeq o pannello NGS equivalente se sono state escluse mutazioni sensibilizzanti EGFR e fusioni ALK (secondo le procedure di test locali). I pazienti con aberrazione ALK confermata da test locali sono idonei per ARM 3 a condizione che dispongano di due campioni di tessuto/DNA della loro malattia. Il test centrale per ALK verrà eseguito separatamente. I pazienti con una mutazione BRAFV600 confermata mediante test locale o altro pannello non TRACERx NGS sono idonei per ARM2, a condizione che dispongano di due campioni di tessuto/DNA della loro malattia. I test centralizzati per BRAFV600 verranno eseguiti separatamente. I pazienti con carcinoma a cellule squamose non richiedono test locali per mutazioni sensibilizzanti dell'EGFR e fusioni di ALK prima dell'inclusione nello studio.
• I soggetti devono essere disposti a sottoporsi a una biopsia della malattia recidivante. Il consenso sarà ottenuto attraverso lo studio TRACERx (pazienti TRACERx) o utilizzando il modulo di consenso "campione di tessuto di ingresso di prova" DARWIN2 (pazienti non TRACERx). L'approvvigionamento del campione bioptico non è necessario al momento della registrazione dello studio. Tuttavia, i pazienti devono sottoporsi a una biopsia prima dell'inizio di qualsiasi trattamento di prova. Se un paziente non ha una biopsia alla recidiva, in circostanze eccezionali il paziente può ancora essere idoneo a partecipare a DARWIN2. Il sito deve contattare il CTC per discutere. Non ci saranno altre eccezioni ai requisiti di ammissibilità al momento della registrazione.

• Braccio 1: assenza di qualsiasi mutazione attuabile

  • ECOG PS 0-1 per MPDL3280A in combinazione con chemioterapia
  • ECOG PS 0-2 per monoterapia MPDL3280A.
  • Capacità di evitare l'ibuprofene 2 giorni prima, il giorno stesso e 2 giorni dopo la somministrazione di Pemetrexed (terapia di associazione che coinvolge solo pemetrexed)
  • Capacità di assumere acido folico, vitamina B12 e desametasone secondo il protocollo (terapia di associazione che coinvolge solo pemetrexed):

• Braccio 2: Presenza della mutazione BRAFV600

  - ECOG PS 0-2 per braccio 2

• Braccio 3: Presenza di fusione genica ALK/RET e ALK IHC+/RET FISH

  - ECOG PS 0-2 per braccio 3

• Braccio 4: presenza solo di amplificazione HER2 e HER2 IHC 3+

  - ECOG PS 0-1 per braccio 4.

• Assenza di mutazione sensibilizzante dell'EGFR (testato secondo il protocollo locale). L'unica eccezione saranno i pazienti che progrediscono con DARWIN1 o con EGFR TKi al di fuori dello studio, ad es. standard di cura (se concordato previa discussione con CI e UCL CTC), o pazienti con carcinoma a cellule squamose
• Consenso informato scritto per DARWIN2.
• Malattia misurabile da RECIST v1.1. I pazienti senza malattia misurabile possono essere idonei previa discussione con l'IC e l'UCL CTC, ma non verranno conteggiati per l'endpoint primario della PFS. Vedi Appendice 4.
• Almeno 18 anni di età.
• Aspettativa di vita prevista di almeno tre mesi.
• In grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale per le braccia 2 e 3.

• Funzione organica adeguata come definita dai seguenti valori di riferimento:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5x109/L
  • Piastrine ≥100x109/L
  • Bilirubina sierica ≤1,5 ​​x limite superiore della norma (ULN). (In caso di sindrome di Gilbert discutere con TMG)
  • Aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) ≤3xULN o ≤5x ULN se sono presenti metastasi epatiche). *
  • La clearance della creatinina deve essere calcolata o misurata >30 ml/min.
• Le donne in età fertile, o gli uomini in grado di procreare, devono essere disposti a praticare metodi di controllo delle nascite altamente efficaci durante la sperimentazione e per 7 mesi dopo la fine del trattamento.
• Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza negativo entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco di prova.

Criteri di esclusione:

• Adatto per radioterapia radicale.
• Radioterapia palliativa entro 1 settimana prima della registrazione.
• Pazienti con malattia polmonare interstiziale in atto o preesistente.
• Pazienti con malattia autoimmune attiva preesistente (consentite alcune eccezioni).
• Ipersensibilità nota allo studio dell'IMP o ad uno qualsiasi degli eccipienti
• Incapacità di comprendere o di rispettare i requisiti della sperimentazione, del protocollo di sperimentazione o di fornire il consenso informato.
• Terapia antitumorale inclusa chemioterapia, radioterapia (dose palliativa entro 7 giorni), immunoterapia (diversa da MPDL3280A (Atezolizumab) per il braccio 1), terapia biologica o chirurgia maggiore entro 14 giorni prima della registrazione.
• Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B (HBV), virus dell'epatite C (HCV) o sifilide. Possono essere arruolati soggetti con evidenza di clearance del virus dell'epatite B.
• Storia di altri tumori maligni; Eccezione: (a) Soggetti che sono stati trattati con successo e sono liberi da malattia da 3 anni, (b) anamnesi di carcinoma cutaneo non melanoma completamente resecato, (c) carcinoma in situ trattato con successo, (d) CLL in remissione stabile , o (e) carcinoma prostatico indolente che richiede nessuna o solo terapia anti-ormonale con lesioni tumorali confermate istologicamente che possono essere chiaramente differenziate dal carcinoma polmonare bersaglio e lesioni non bersaglio sono ammissibili.
• Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche.
• Aritmie sintomatiche gravi (esclusa la fibrillazione atriale)

• Le seguenti anomalie cardiache:

  • Intervallo QT corretto (QTc) ≥480 msec (braccio 2)
  • Braccio 4: LVEF <50%
  • Storia di sindromi coronariche acute (inclusa angina instabile) negli ultimi 6 mesi
  • Angioplastica coronarica o stent nelle ultime 24 settimane
  • Insufficienza cardiaca di classe III o IV come definita dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA).
  • Anamnesi di aritmie note (eccetto aritmia sinusale e fibrillazione atriale) negli ultimi 3 mesi
  • Storia di infarto miocardico negli ultimi 3 mesi
• Condizioni mediche incontrollate (ad es. diabete mellito, ipertensione, anomalie elettrolitiche non correggibili (incluso magnesio ecc.), condizioni psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche che non consentono il rispetto del protocollo; o riluttanza o incapacità di seguire le procedure richieste nel protocollo .
• Donne in gravidanza, in allattamento o che allattano attivamente.

• Braccio 1: trattamento con corticosteroidi sistemici o altri farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi ma non limitati a prednisone, desametasone (> 2 mg), ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide) entro 2 settimane prima della registrazione o necessità anticipata di farmaci immunosoppressori sistemici durante il prova

  • I pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici a basso dosaggio (ad es. una singola dose di desametasone per la nausea) possono essere arruolati nello studio dopo aver discusso con il CTC.
  • È consentito l'uso di corticosteroidi per via inalatoria e mineralcorticoidi (ad esempio fludrocortisone).
  • Sono consentiti corticosteroidi supplementari a basso dosaggio per l'insufficienza surrenalica. Dosi di desametasone ≤2 mg o equivalente (ad es. ≤12,5 mg di prednisolone) sono consentiti.
• Braccio 1 (terapia di combinazione che coinvolge solo pemetrexed): presenza di fluido del terzo spazio che non può essere controllato mediante drenaggio prima o durante l'inizio della terapia con pemetrexed

• Braccio 1 (terapia di combinazione che coinvolge solo pemetrexed):

  • Bilirubina > 1,5 volte il limite superiore della norma
  • Transaminasi >3,0 volte il limite superiore della norma (ULN), tranne in presenza di metastasi epatiche note, in cui possono essere fino a 5 volte l'ULN
• Braccio 1: i pazienti non possono ricevere MPDL3280A (Atezolizumab) in monoterapia se la loro linea di trattamento immediatamente precedente conteneva immunoterapia mirata a PDL1 o PD1 con o senza chemioterapia, vedere Appendice 6 (3).
• Braccio 1: i pazienti non possono ricevere MPDL3280A (Atezolizumab) in combinazione con chemioterapia se la loro linea di trattamento immediatamente precedente conteneva immunoterapia mirata a PDL1 o PD1 somministrata in combinazione con chemioterapia, vedere Appendice 6 (3).
• Braccio 2: precedente terapia con inibitori BRAF.
• Braccio 2: pazienti che assumono medicinali noti per prolungare l'intervallo QT 2 settimane prima della registrazione. Uso non consentito anche durante il processo