Ibrutinibin ja Bortezomibin yhdistelmä vaippasolulymfoomapotilaiden hoitoon
Ibrutinibin ja Bortetsomibin yhdistelmä, jota seuraa ibrutinibin ylläpitohoito potilaiden, joilla on uusiutunut ja refraktaarinen vaippasolulymfooma, hoitoon; monikeskusvaiheen I/II kokeilu.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Tausta, terapian tausta ja tavoite
Vaippasolulymfooma (MCL) on erillinen B-solulymfooman alatyyppi. Se edustaa noin 5 % kaikista lymfoomista ja on tyypillisesti pitkälle edennyt, mediaani-ikä on 60-65 vuotta ja huono ennuste, jonka keskimääräinen eloonjääminen on ~ 3 vuotta. Tällä hetkellä se on edelleen parantumaton, koska potilaat uusiutuvat ensilinjan hoidon jälkeen ja tarvitsevat myöhempää hoitoa. Taudista vapaa eloonjääminen lyhenee progressiivisesti jokaisen seuraavan uusiutumisen myötä.
Tällä hetkellä ei ole olemassa standardihoitoa uusiutuneille MCL-potilaille. MCL on pääasiassa vanhusten sairaus, joka ei sovellu aggressiiviseen kemoterapiaan. Allogeeniset siirrot ovat suositeltavia nuorille ja hyväkuntoisille potilaille, kun taas (mieluiten yksittäisen aineen) kemoterapiaa käytetään vanhempien potilaiden hoitoon, mutta yleensä vasteen kesto on lyhyt. Äskettäin terapeuttista aseistusta on laajennettu uusien aineiden saatavuudella, jotka kohdistuvat MCL:n tärkeisiin ja sääntelemättömiin reitteihin. Näitä ovat Brutonin kinaasi (BTK) -estäjä ibrutinibi, jolla on erinomaiset yksittäisen aineen aktiivisuus. Kohdepotilaspopulaatiossa tarvitaan selvästi uusia hoitovaihtoehtoja remissioiden pidentämiseksi erityisesti iäkkäillä potilailla, joille aggressiivinen kemoterapia ja allogeeniset siirrot eivät ole sopivia hoitovaihtoehtoja. Äskettäin on osoitettu synergistinen lisääntyminen ibrutinibin proteasomaalisessa estossa sekä bortetsomibille herkissä että refraktaarisissa MCL-soluissa.
Tämä tutkimus on suunnattu potilaille, joilla on diagnosoitu refraktaarinen tai uusiutunut MCL-sairaus sen jälkeen, kun niitä on hoidettu ≤ 2 rivillä ei-bortetsomibipitoisella kemoterapialla. Ehdotettu ibrutinibin hoito yhdessä bortetsomibin kanssa saattaa parantaa hoidon tehoa kohderyhmässä, joka on uusiutunut/refraktorinen. Koska annosta rajoittavaa toksisuutta ei esiinny myös pitkäaikaisessa käytössä, ibrutinibi sopii hyvin tälle potilaspopulaatiolle ylläpitohoitona. Siksi tutkimuksen yhdistelmähoitoa seuraa ylläpitohoitoosa potilaille, joilla ei ollut sairauden etenemistä. Uusien hoitovaihtoehtojen tulee hallita tautia mahdollisimman hyvin ja pitkään.
Hoito
Hoito koostuu kuudesta 21 päivän syklistä, joista kukin saa ibrutinibia yhdessä bortetsomibin kanssa, minkä jälkeen seuraa ylläpitohoito ibrutinibimonoterapialla. Ylläpitohoidossa kurssit toistetaan 28 päivän välein ilman taudin etenemistä tai ei-hyväksyttävää toksisuutta.
Tavoitteet Vaihe I Tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on määrittää suositeltu vaiheen II annos (RP2D) ibrutinibia yhdessä bortetsomibin kanssa potilaille, joilla on uusiutunut tai refraktaarinen MCL.
Toissijaiset tavoitteet ovat
- ibrutinibin turvallisuuden ja siedettävyyden määrittämiseksi yhdessä bortetsomibin kanssa
- arvioida ibrutinibin alustavaa kasvainten vastaista aktiivisuutta yhdessä bortetsomibin kanssa Faasi II Tutkimuksen päätavoitteena on määrittää ibrutinibin ja bortetsomibin yhdistelmähoidon tehokkuus potilailla, joilla on uusiutunut tai refraktorinen MCL.
Toissijaiset tavoitteet ovat
- määrittääksesi RP2D:n turvallisuuden ja siedettävyyden ja
- arvioida ibrutinibin tehoa yhdessä bortetsomibin kanssa potilailla, joilla on uusiutunut MCL ja jota seuraa ibrutinibi-ylläpitohoito.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Alessandria, Italia, 15100
- Azienda Ospedaliera SS Antonio e Biagio e Cesare Arrigo
-
Milano, Italia, 20141
- European Institute of Oncology
-
Torino, Italia, 10126
- Università di Torino
-
-
-
-
-
Mainz, Saksa, 55131
- Universitatsmedizin Mainz
-
München, Saksa, 81377
- Klinikum der Universität München
-
Rostock, Saksa, 18057
- Universitätsmedizin Rostock
-
-
-
-
-
Aarau, Sveitsi, CH-5001
- Kantonsspital Aarau
-
Baden, Sveitsi, 5404
- Kantonsspital Baden
-
Bern, Sveitsi, CH-3010
- Inselspital, Bern
-
Chur, Sveitsi, 7000
- Kantonsspital Graubunden
-
Genève 14, Sveitsi, 1211
- Hopitaux Universitaires de Geneve
-
Lausanne, Sveitsi, 1011
- Centre Pluridisciplinaire d'Oncologie CHUV
-
Liestal, Sveitsi, 4410
- Kantonsspital Baselland
-
Lugano, Sveitsi, CH-6900
- Istituto oncologico della Svizzera italiana
-
Luzerne, Sveitsi, CH-6000
- Kantonsspital Luzern
-
St. Gallen, Sveitsi, CH-9007
- Kantonsspital - St. Gallen
-
Zurich, Sveitsi, CH-8032
- Klinik Hirslanden
-
Zürich, Sveitsi, 8091
- Universitätsspital Zürich
-
Zürich, Sveitsi, 8038
- Onkozentrum - Klinik im Park
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Potilaan on ennen rekisteröitymistä annettava kirjallinen tietoinen suostumus, joka osoittaa, että potilas ymmärtää tutkimuksessa vaadittavien toimenpiteiden tarkoituksen ja on halukas osallistumaan tutkimukseen.
- Histologisesti vahvistettu vaippasolulymfooma, jossa on joko sykliini D1 -proteiinin yli-ilmentymistä tai todisteita t(11;14)(q13;q32):sta, joka on arvioitu sytogenetiikkalla, fluoresenssilla, in situ -hybridisaatiolla (FISH) tai polymeraasiketjureaktiolla (PCR).
- Refraktaarinen tai uusiutunut sairaus, joka tarvitsee systeemistä hoitoa ei-bortetsomibipitoisella kemoterapialla (mukaan lukien suuriannoksinen hoito) esihoidon jälkeen
- Ainakin yksi mitattavissa oleva leesio ≥11 mm suurimmassa poikittaishalkaisijassaan mitattuna TT-kuvauksella (kontrastitehostettu) tai magneettikuvauksella (sairauden tapauksessa ei voida kuvata riittävästi TT:llä ja jos kontrasti ei ole sopiva potilaille hoitavan lääkärin mukaan)
- WHO:n suorituskykytila 0-2
- Ikä ≥ 18 vuotta
Riittävät hematologiset arvot:
- Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) > 1,0 x 109/l kasvutekijän tuesta riippumatta
- Verihiutaleet ≥ 100 x 109/l tai ≥ 50 x 109/l, jos luuytimen vaikutus on riippumaton verensiirrosta kummassakin tilanteessa,
- Hb ≥ 80 g/l
Riittävä maksan toiminta:
- Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN), ellei bilirubiini johdu Gilbertin oireyhtymästä ≤ 5,0 x ULN
- Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 3 x ULN
- Riittävä munuaisten toiminta: Kehon pinta-alan (BSA) korjattu kreatiniinipuhdistuma >40 ml/min/1,73 m2 (laskettu Cockcroft-Gaultin kaavan mukaan)
Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja seksuaalisesti aktiivisten miesten on harjoitettava erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana ja sen jälkeen (katso alla), joka on paikallisten säännösten mukainen ehkäisymenetelmien käytöstä kliinisiin tutkimuksiin osallistuville potilaille (ks. kohta 9.12). ). Miesten on suostuttava olemaan luovuttamatta siittiöitä oikeudenkäynnin aikana ja sen jälkeen. Nämä rajoitukset ovat voimassa
- Ibrutinibi: 3 kuukautta viimeisen koelääkkeen annoksen jälkeen miehillä ja 1 kuukausi naisilla.
- Bortetsomibi: koehoidon aikana (miehet ja naiset): ei syntyvyyden rajoituksia viimeisen koelääkkeen annoksen jälkeen. Siittiöiden luovutus: 6 kuukautta viimeisen koelääkkeen annoksen jälkeen.
- Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumi (beeta-ihmisen koriongonadotropiini [β-hCG]) tai virtsaraskaustesti lähtötilanteessa. Raskaana olevat tai imettävät naiset eivät ole oikeutettuja tähän tutkimukseen.
Poissulkemiskriteerit:
- Aiempi hoito ibrutinibillä tai bortetsomibilla
- Haittatapahtuman neuropatia aiemman hoidon asteella ≥2 (CTCAE-kriteerien mukaan) rekisteröinnin yhteydessä
- Aiempi pahanlaatuinen kasvain 5 vuoden sisällä, lukuun ottamatta asianmukaisesti hoidettua in situ kohdunkaulan syöpää tai paikallista ei-melanooma-ihosyöpää.
- Keskushermoston sairaus (joko keskushermoston lymfooma tai lymfomatoottinen meningeoosi)
- Todisteita kaikenlaisista jatkuvista systeemisistä infektioista
Seuraavien aiempien hoitojen poissulkeminen ennen koerekisteröintiä
- suuri leikkaus 4 viikon sisällä
- samanaikainen hoito muiden kokeellisten lääkkeiden kanssa tai hoito kliinisessä tutkimuksessa 30 päivän kuluessa.
- kemoterapia- ja sädehoitoa ≥ 3 viikon kuluessa
- rokotettu elävillä, heikennetyillä rokotteilla 4 viikon kuluessa
- Aiemmin aivohalvaus tai kallonsisäinen verenvuoto 6 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen rekisteröitymistä.
- Vaatii antikoagulaatiota varfariinilla tai vastaavilla K-vitamiiniantagonisteilla (esim. fenprokumoni)
- Vaatii hoitoa vahvoilla tai kohtalaisilla CYP3A-estäjillä (katso http://medicine.iupui.edu/)
- Kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, kuten kongestiivinen sydämen vajaatoiminta NYHA III tai IV (New York Heart Associationin toiminnallisen luokituksen mukaan), hallitsemattomat tai oireelliset rytmihäiriöt, merkittävä QT-ajan pidentyminen, epästabiili angina pectoris -sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen rekisteröintiä,
- Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) tai aktiivinen hepatiitti C -virus tai aktiivinen hepatiitti B -virusinfektio tai mikä tahansa hallitsematon aktiivinen systeeminen infektio, joka vaatii hoitoa.
- Aikaisempi allogeeninen luuytimen tai kiinteä elinsiirto
Mikä tahansa henkeä uhkaava sairaus, lääketieteellinen tila tai elinjärjestelmän toimintahäiriö, joka tutkijan mielestä
- voi heikentää potilaan kykyä osallistua tutkimukseen
- voi vaarantaa potilaan turvallisuuden,
- saattaa häiritä ibrutinibikapseleiden imeytymistä tai metaboliaa, tai
- saattaa vaarantaa kokeen tulokset kohtuuttomasti
- voi estää koehoidon noudattamisen.
- Psykiatrinen häiriö, joka estää kokeen tietojen ymmärtämisen, tietoisen suostumuksen antamisen tai suun kautta otetun lääkkeen noudattamisen häiritsemisen.
- Tunnettu yliherkkyys koelääkkeelle (-aineille) tai yliherkkyys jollekin muulle koelääkkeen aineosalle.
- Kaikki samanaikaiset lääkkeet, joita ei saa käyttää koelääkkeiden kanssa hyväksyttyjen tuotetietojen mukaan.
- Mikä tahansa psykologinen, perheellinen, sosiologinen tai maantieteellinen tila, joka saattaa haitata tutkimusprotokollan noudattamista ja seurantaa.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Ibrutinib & Bortezomib
Yhdistelmähoito (ibrutinibin koehoito yhdessä bortetsomibin kanssa), jota seuraa ibrutinibin ylläpitohoito
|
Yhdistelmähoito: Ibrutinibin koehoito yhdessä bortetsomibin kanssa Syklit 1-6 (1 sykli = 21 päivää) Ibrutinibi: p.o päivittäin; Vaihe I: DL:n mukaan; Vaihe II: RP2D perustettu vaiheessa I Ylläpitoterapia: p.o päivittäin: 560 mg
Muut nimet:
Yhdistelmähoito: Ibrutinibin koehoito yhdessä bortetsomibin kanssa Syklit 1–6 (1 sykli = 21 päivää) Bortezomibin injektio (s.c.), annos 1,3 mg/m2 päivinä 1, 4, 8, 11
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Vaihe I: Annosta rajoittava toksisuus (DLT), joka havaittiin ensimmäisen koehoitojakson aikana
Aikaikkuna: Päivänä 8, 14, 21 syklin 1 aikana (1 sykli = 21 päivää)
|
DLT:t määritellään syklissä 1 havaittujen haittatapahtumien perusteella, jotka mahdollisesti, todennäköisesti tai lopullisesti liittyvät ibrutinibiin ja/tai bortetsomibiin.
|
Päivänä 8, 14, 21 syklin 1 aikana (1 sykli = 21 päivää)
|
|
Vaihe II: Kokonaisvaste (OR) (yhdistelmähoito)
Aikaikkuna: 4 1/2 kuukautta rekisteröinnin jälkeen.
|
TAI määritellään niiden potilaiden osana, joiden paras kokonaisvaste on joko täydellinen vaste (CR), täydellinen vaste vahvistamaton (CRu) tai osittainen vaste (PR) kansainvälisen työryhmän NHL-kriteerien mukaisesti.
Vaiheen II ensisijainen päätetapahtuma on yhdistelmähoidon aikana havaittu TAI.
|
4 1/2 kuukautta rekisteröinnin jälkeen.
|
Muut tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Vaihe I ja II: Haittatapahtumat (AE) 30 päivään asti koehoidon päättymisen jälkeen
Aikaikkuna: 30 päivään asti enintään 2 vuoden koehoidon jälkeen
|
Kaikki haittavaikutukset arvioidaan NCI CTCAE v4.0:n mukaisesti
|
30 päivään asti enintään 2 vuoden koehoidon jälkeen
|
|
Vaihe I: TAI (yhdistelmähoito)
Aikaikkuna: 4 1/2 kuukautta kunkin potilaan sisällyttämisen jälkeen
|
TAI havaittu yhdistelmähoidon aikana.
|
4 1/2 kuukautta kunkin potilaan sisällyttämisen jälkeen
|
|
Vaihe I: TAI perustuu parhaaseen hoidon aikana havaittuun vasteeseen (yhdistelmä- ja ylläpitohoito)
Aikaikkuna: Arvioitu 1 1/2 vuoden kuluttua potilaan rekisteröinnistä.
|
TAI havaittiin yhdistelmähoidon aikana ja TAI havaittiin koehoidon aikana.
|
Arvioitu 1 1/2 vuoden kuluttua potilaan rekisteröinnistä.
|
|
Vaihe II: TAI perustuu parhaaseen hoidon aikana havaittuun vasteeseen (yhdistelmä- ja ylläpitohoito
Aikaikkuna: Arvioitu 1 1/2 vuoden kuluttua potilaan rekisteröinnistä.
|
TAI havaittiin yhdistelmähoidon aikana ja TAI havaittiin koehoidon aikana.
|
Arvioitu 1 1/2 vuoden kuluttua potilaan rekisteröinnistä.
|
|
Vaihe II: Progression-free survival (PFS)
Aikaikkuna: Aika potilaan rekisteröinnistä taudin etenemisvapaaseen eloonjäämiseen (arviolta 2 vuotta)
|
Aika rekisteröinnistä taudin etenemiseen tai kuolemaan mistä tahansa syystä.
|
Aika potilaan rekisteröinnistä taudin etenemisvapaaseen eloonjäämiseen (arviolta 2 vuotta)
|
|
Vaihe II: Aika hoidon epäonnistumiseen (TTF)
Aikaikkuna: Aika potilaan rekisteröinnistä hoidon epäonnistumiseen (arvioitu 2 vuotta)
|
Aika rekisteröinnistä hoidon epäonnistumiseen (ei-hyväksyttävästä toksisuudesta, etenemisestä, potilaan kieltäytymisestä, kuolemasta, myöhemmän anti-MCL-hoidon alkamisesta tai muusta tapahtumasta, joka määrää koehoidon lopettamisen, kuluu, katsotaan hoidon epäonnistumiseksi).
|
Aika potilaan rekisteröinnistä hoidon epäonnistumiseen (arvioitu 2 vuotta)
|
|
Vaihe II: Objektiivisen vastauksen kesto
Aikaikkuna: Aika potilaan rekisteröinnistä etenemiseen/relapsiin (arviolta 2 vuotta).
|
Aika ensimmäisestä CR:n tai PR:n havainnosta etenemisen tai sen jälkeen uusiutumisen dokumentointiin. Vain potilaat, joilla on CR tai PR, otetaan mukaan tähän analyysiin. |
Aika potilaan rekisteröinnistä etenemiseen/relapsiin (arviolta 2 vuotta).
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Opintojen puheenjohtaja: Urban Novak, PD Dr. med., University Hospital Bern - Inselspital
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- SAKK 36/13
- 2014-003893-17 (EudraCT-numero)
- SNCTP000001235 (Muu tunniste: Swiss National Clinical Trial Portal)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .