Połączenie ibrutynibu i bortezomibu w leczeniu pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza
Skojarzenie ibrutynibu i bortezomibu, a następnie leczenie podtrzymujące ibrutynibem w leczeniu pacjentów z nawracającym i opornym na leczenie chłoniakiem z komórek płaszcza; wieloośrodkowe badanie fazy I/II.
Przegląd badań
Status
Warunki
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
Tło choroby, tło i cel terapii
Chłoniak z komórek płaszcza (MCL) jest odrębnym podtypem chłoniaka z komórek B. Stanowi około 5% wszystkich chłoniaków i zwykle występuje w zaawansowanych stadiach, z medianą wieku 60-65 lat i złym rokowaniem z medianą przeżycia około 3 lat. Obecnie pozostaje ona nieuleczalna, gdyż po leczeniu pierwszego rzutu u pacjentów dochodzi do nawrotu choroby i wymaga ona kolejnej terapii. Przeżycie wolne od choroby jest coraz krótsze z każdym kolejnym nawrotem.
Obecnie nie ma standardowej terapii dla pacjentów z nawrotowym MCL. MCL jest głównie chorobą osób starszych, które nie nadają się do agresywnej chemioterapii. Przeszczepy allogeniczne są preferowane u młodych i sprawnych pacjentów, podczas gdy chemioterapia (najlepiej jednoskładnikowa) jest stosowana w leczeniu starszych pacjentów, ale zwykle z krótkim czasem trwania odpowiedzi. Ostatnio arsenał terapeutyczny został rozszerzony o dostępność nowych środków ukierunkowanych na kluczowe i rozregulowane szlaki w MCL. Należą do nich inhibitor kinazy Brutona (BTK) ibrutynib o doskonałej aktywności pojedynczego środka. Nowe opcje terapeutyczne w docelowej populacji pacjentów są wyraźnie potrzebne do przedłużenia remisji, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku, u których agresywna chemioterapia i przeszczepy allogeniczne nie są odpowiednimi opcjami leczenia. Ostatnio wykazano synergistyczny wzrost proteasomalnego hamowania ibrutynibu zarówno w wrażliwych na bortezomib, jak i opornych na leczenie komórkach MCL.
To badanie jest skierowane do pacjentów z rozpoznaniem opornej na leczenie lub nawrotowej choroby MCL po wstępnym leczeniu ≤2 liniami chemioterapii niezawierającej bortezomibu. Proponowane leczenie ibrutynibem w skojarzeniu z bortezomibem może prowadzić do poprawy terapii w docelowej populacji pacjentów z nawrotem/opornością na leczenie. Biorąc pod uwagę brak toksyczności ograniczającej dawkę, również przy długotrwałym stosowaniu, ibrutynib dobrze nadaje się w tej populacji pacjentów jako terapia podtrzymująca. Dlatego po leczeniu skojarzonym w badaniu następuje część leczenia podtrzymującego dla pacjentów, u których nie wystąpiła progresja choroby. Nowe opcje leczenia powinny jak najlepiej i jak najdłużej kontrolować chorobę.
Leczenie
Leczenie składa się z 6 cykli po 21 dni ibrutynibu w skojarzeniu z bortezomibem, po których następuje leczenie podtrzymujące monoterapią ibrutynibem. W terapii podtrzymującej kursy powtarzać co 28 dni w przypadku braku progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności.
Cele Faza I Głównym celem badania jest ustalenie zalecanej dawki II fazy (RP2D) ibrutynibu w skojarzeniu z bortezomibem u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie MCL.
Cele drugorzędne to
- w celu określenia bezpieczeństwa i tolerancji ibrutynibu w skojarzeniu z bortezomibem oraz
- ocena wstępnej aktywności przeciwnowotworowej ibrutynibu w skojarzeniu z bortezomibem Faza II Głównym celem badania jest określenie skuteczności leczenia skojarzonego ibrutynibu z bortezomibem u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie MCL.
Cele drugorzędne to
- w celu określenia bezpieczeństwa i tolerancji RP2D i
- ocena skuteczności ibrutynibu w skojarzeniu z bortezomibem u pacjentów z nawrotowym MCL, po których następuje leczenie podtrzymujące ibrutynibem.
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Faza
- Faza 2
- Faza 1
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
-
Mainz, Niemcy, 55131
- Universitatsmedizin Mainz
-
München, Niemcy, 81377
- Klinikum der Universität München
-
Rostock, Niemcy, 18057
- Universitätsmedizin Rostock
-
-
-
-
-
Aarau, Szwajcaria, CH-5001
- Kantonsspital Aarau
-
Baden, Szwajcaria, 5404
- Kantonsspital Baden
-
Bern, Szwajcaria, CH-3010
- Inselspital, Bern
-
Chur, Szwajcaria, 7000
- Kantonsspital Graubunden
-
Genève 14, Szwajcaria, 1211
- Hopitaux Universitaires de Geneve
-
Lausanne, Szwajcaria, 1011
- Centre Pluridisciplinaire d'Oncologie CHUV
-
Liestal, Szwajcaria, 4410
- Kantonsspital Baselland
-
Lugano, Szwajcaria, CH-6900
- Istituto oncologico della Svizzera italiana
-
Luzerne, Szwajcaria, CH-6000
- Kantonsspital Luzern
-
St. Gallen, Szwajcaria, CH-9007
- Kantonsspital - St. Gallen
-
Zurich, Szwajcaria, CH-8032
- Klinik Hirslanden
-
Zürich, Szwajcaria, 8091
- Universitätsspital Zürich
-
Zürich, Szwajcaria, 8038
- Onkozentrum - Klinik im Park
-
-
-
-
-
Alessandria, Włochy, 15100
- Azienda Ospedaliera SS Antonio e Biagio e Cesare Arrigo
-
Milano, Włochy, 20141
- European Institute of Oncology
-
Torino, Włochy, 10126
- Università di Torino
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Płeć kwalifikująca się do nauki
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Przed rejestracją pacjent musi wyrazić pisemną świadomą zgodę wskazującą, że rozumie cel procedur wymaganych do badania i wyraża chęć udziału w badaniu.
- Histologicznie potwierdzony chłoniak z komórek płaszcza z nadekspresją białka cykliny D1 lub dowodem t(11;14)(q13;q32) ocenianym za pomocą cytogenetyki, fluorescencji, hybrydyzacji in situ (FISH) lub reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR).
- Oporna lub nawracająca choroba wymagająca leczenia systemowego po wstępnym leczeniu chemioterapią niezawierającą bortezomibu (w tym terapii dużymi dawkami)
- Co najmniej jedna mierzalna zmiana o średnicy ≥11 mm w największym przekroju poprzecznym mierzona w tomografii komputerowej (ze wzmocnieniem kontrastowym) lub rezonansie magnetycznym (w przypadku choroby, której nie można odpowiednio zobrazować za pomocą tomografii komputerowej i jeśli według lekarza prowadzącego kontrast nie jest odpowiedni dla pacjentów)
- Stan sprawności WHO 0-2
- Wiek ≥ 18 lat
Odpowiednie wartości hematologiczne:
- Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) > 1,0 x 109/l niezależnie od wspomagania czynnikiem wzrostu
- Płytki krwi ≥ 100 x 109/l lub ≥ 50 x 109/l, jeśli zajęcie szpiku kostnego jest niezależne od wspomagania transfuzji w obu sytuacjach,
- Hb ≥ 80 g/l
Odpowiednia czynność wątroby:
- Bilirubina całkowita ≤1,5 x górna granica normy (GGN), chyba że bilirubina jest spowodowana zespołem Gilberta ≤ 5,0 x GGN
- Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤3xGGN
- Prawidłowa czynność nerek: skorygowany klirens kreatyniny dla powierzchni ciała (BSA) > 40 ml/min/1,73 m2 (obliczone według wzoru Cockcrofta-Gaulta)
Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni aktywni seksualnie muszą stosować wysoce skuteczną metodę kontroli urodzeń w trakcie i po badaniu (patrz poniżej), zgodnie z lokalnymi przepisami dotyczącymi stosowania metod kontroli urodzeń u pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych (patrz punkt 9.12). ). Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia w trakcie i po badaniu. Ograniczenia te dotyczą
- Ibrutynib: 3 miesiące po ostatniej dawce badanego leku dla mężczyzn i 1 miesiąc dla kobiet.
- Bortezomib: w trakcie leczenia próbnego (dla mężczyzn i kobiet): brak ograniczeń antykoncepcji po ostatniej dawce badanego leku. Dawstwo nasienia: 6 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku.
- Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w surowicy (beta-ludzka gonadotropina kosmówkowa [β-hCG]) lub w moczu na początku badania. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią nie kwalifikują się do tego badania.
Kryteria wyłączenia:
- Wcześniejsza terapia ibrutynibem lub bortezomibem
- Neuropatia zdarzenia niepożądanego stopnia ≥2. stopnia wcześniejszego leczenia (według kryteriów CTCAE) w momencie rejestracji
- Wcześniejszy nowotwór złośliwy w ciągu 5 lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka szyjki macicy in situ lub zlokalizowanego nieczerniakowego raka skóry.
- Obecność lub historia choroby OUN (chłoniaka OUN lub opon mózgowo-rdzeniowych)
- Dowody trwających infekcji ogólnoustrojowych wszelkiego rodzaju
Wykluczenie następujących wcześniejszych zabiegów przed rejestracją badania
- poważna operacja w ciągu 4 tygodni
- jednoczesne leczenie innymi lekami eksperymentalnymi lub leczenie w badaniu klinicznym w ciągu 30 dni.
- leczenie chemioterapią i radioterapią w ciągu ≥ 3 tygodni
- szczepione żywymi, atenuowanymi szczepionkami w ciągu 4 tygodni
- Historia udaru lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją badania.
- Wymaga leczenia przeciwkrzepliwego warfaryną lub równoważnymi antagonistami witaminy K (np. fenprokumon)
- Wymaga leczenia silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A (patrz http://medicine.iupui.edu/)
- Klinicznie istotna choroba układu krążenia, taka jak zastoinowa niewydolność serca III lub IV wg NYHA (zgodnie z klasyfikacją czynnościową New York Heart Association), niekontrolowane lub objawowe zaburzenia rytmu, znaczne wydłużenie odstępu QT, niestabilna dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją,
- Znana historia zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub aktywnym wirusem zapalenia wątroby typu C lub aktywnym wirusem zapalenia wątroby typu B lub jakąkolwiek niekontrolowaną aktywną infekcją ogólnoustrojową wymagającą leczenia.
- Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub narządu miąższowego
Każda zagrażająca życiu choroba, stan chorobowy lub dysfunkcja narządów, które w opinii badacza
- mogą zaburzać zdolność pacjenta do udziału w badaniu
- może zagrozić bezpieczeństwu pacjenta,
- może zakłócać wchłanianie lub metabolizm kapsułek ibrutynibu, lub
- mogłoby narazić wyniki badania na nadmierne ryzyko
- mogłoby uniemożliwić przestrzeganie leczenia próbnego.
- Zaburzenie psychiczne uniemożliwiające zrozumienie informacji z badania, wyrażenie świadomej zgody lub zakłócanie przestrzegania zaleceń dotyczących doustnego przyjmowania leku.
- Znana nadwrażliwość na badane leki lub nadwrażliwość na jakikolwiek inny składnik badanych leków.
- Wszelkie leki towarzyszące przeciwwskazane do stosowania z lekami próbnymi zgodnie z zatwierdzonymi informacjami o produkcie.
- Wszelkie uwarunkowania psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne, które potencjalnie utrudniają przestrzeganie protokołu badania i obserwacji.
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Nie dotyczy
- Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Ibrutynib i Bortezomib
Terapia skojarzona (próbne leczenie ibrutynibem w skojarzeniu z bortezomibem), a następnie terapia podtrzymująca ibrutynibem
|
Terapia skojarzona: Próbne leczenie ibrutynibem w skojarzeniu z bortezomibem Cykle 1-6 (1 cykl = 21 dni) Ibrutynib: doustnie codziennie; Faza I: wg DL; Faza II: RP2D ustanowiony w fazie I Terapia podtrzymująca: doustnie dziennie: 560 mg
Inne nazwy:
Terapia skojarzona: Próbne leczenie ibrutynibem w skojarzeniu z bortezomibem Cykle 1-6 (1 cykl = 21 dni) Iniekcja bortezomibu (s.c.), dawka 1,3 mg/m2 w dniach 1, 4, 8, 11
Inne nazwy:
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Faza I: Toksyczność ograniczająca dawkę (DLT) obserwowana podczas pierwszego cyklu leczenia próbnego
Ramy czasowe: W dniach 8, 14, 21 podczas cyklu 1 (1 cykl = 21 dni)
|
DLT definiuje się na podstawie zdarzeń niepożądanych obserwowanych w cyklu 1., które są prawdopodobnie, prawdopodobnie lub definitywnie związane z ibrutynibem i/lub bortezomibem.
|
W dniach 8, 14, 21 podczas cyklu 1 (1 cykl = 21 dni)
|
|
Faza II: Ogólna odpowiedź (OR) (terapia skojarzona)
Ramy czasowe: 4 1/2 miesiąca po rejestracji.
|
OR definiuje się jako odsetek pacjentów, u których najlepszą ogólną odpowiedzią jest odpowiedź całkowita (CR), odpowiedź całkowita niepotwierdzona (CRu) lub odpowiedź częściowa (PR) zgodnie z kryteriami Międzynarodowej Grupy Roboczej dla NHL.
Pierwszorzędowym punktem końcowym fazy II jest OR obserwowany podczas terapii skojarzonej.
|
4 1/2 miesiąca po rejestracji.
|
Inne miary wyników
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Faza I i II: zdarzenia niepożądane (AE) do 30 dni po zakończeniu terapii próbnej
Ramy czasowe: Do 30 dni po maksymalnie 2 latach terapii próbnej
|
Wszystkie zdarzenia niepożądane zostaną ocenione zgodnie z NCI CTCAE v4.0
|
Do 30 dni po maksymalnie 2 latach terapii próbnej
|
|
Faza I: OR (terapia skojarzona)
Ramy czasowe: 4 1/2 miesiąca po włączeniu każdego pacjenta
|
OR obserwowane podczas terapii skojarzonej.
|
4 1/2 miesiąca po włączeniu każdego pacjenta
|
|
Faza I: LUB na podstawie najlepszej odpowiedzi zaobserwowanej podczas leczenia (terapia skojarzona i podtrzymująca)
Ramy czasowe: Szacowany na 1 1/2 roku po rejestracji pacjenta.
|
OR obserwowane podczas terapii skojarzonej i OR obserwowane podczas leczenia próbnego.
|
Szacowany na 1 1/2 roku po rejestracji pacjenta.
|
|
Faza II: OR na podstawie najlepszej odpowiedzi obserwowanej podczas leczenia (terapia skojarzona i podtrzymująca).
Ramy czasowe: Szacowany na 1 1/2 roku po rejestracji pacjenta.
|
OR obserwowane podczas terapii skojarzonej i OR obserwowane podczas leczenia próbnego.
|
Szacowany na 1 1/2 roku po rejestracji pacjenta.
|
|
Faza II: Przeżycie wolne od progresji choroby (PFS)
Ramy czasowe: Czas od rejestracji pacjenta do przeżycia wolnego od progresji choroby (szacunkowo 2 lata)
|
Czas od rejestracji do progresji choroby lub śmierci z jakiejkolwiek przyczyny.
|
Czas od rejestracji pacjenta do przeżycia wolnego od progresji choroby (szacunkowo 2 lata)
|
|
Faza II: Czas do niepowodzenia leczenia (TTF)
Ramy czasowe: Czas od rejestracji pacjenta do niepowodzenia leczenia (szacunkowo 2 lata)
|
Czas od rejestracji do niepowodzenia leczenia (z powodu niedopuszczalnej toksyczności, progresji, odmowy pacjenta, zgonu, rozpoczęcia kolejnej terapii anty-MCL lub innego zdarzenia warunkującego zakończenie leczenia próbnego zostanie uznany za niepowodzenie leczenia).
|
Czas od rejestracji pacjenta do niepowodzenia leczenia (szacunkowo 2 lata)
|
|
Faza II: Czas trwania obiektywnej odpowiedzi
Ramy czasowe: Czas od rejestracji pacjenta do progresji/nawrotu (szacunkowo 2 lata).
|
Czas od pierwszej obserwacji CR lub PR do udokumentowania progresji lub późniejszego nawrotu. W tej analizie zostaną uwzględnieni tylko pacjenci z CR lub PR. |
Czas od rejestracji pacjenta do progresji/nawrotu (szacunkowo 2 lata).
|
Współpracownicy i badacze
Współpracownicy
Śledczy
- Krzesło do nauki: Urban Novak, PD Dr. med., University Hospital Bern - Inselspital
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
Ukończenie studiów (Rzeczywisty)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Oszacować)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- SAKK 36/13
- 2014-003893-17 (Numer EudraCT)
- SNCTP000001235 (Inny identyfikator: Swiss National Clinical Trial Portal)
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .