4'-tio-2'-deoksisytidiinin (TdCyd) vaiheen I koe potilailla, joilla on edennyt kiinteitä kasvaimia
perjantai 3. toukokuuta 2024 päivittänyt: National Cancer Institute (NCI)
Tausta:
- Geenit koostuvat DNA:sta ja ovat solujen ohjekirja. Kun ihmisillä on syöpä, jotkut geenit, jotka olisivat saattaneet hidastaa kasvainsolujen kasvua, sammutettiin. Tutkijat uskovat, että TdCyd-niminen lääke saattaa auttaa aktivoimaan nämä geenit takaisin. Tämä voi hidastaa kasvainten kasvua syöpäpotilailla.
Tavoitteet:
- Testaa TdCyd:n turvallisuutta ja selvittää, miten se toimii. Myös ihmisille turvallisesti annettavan lääkkeen annoksen selvittämiseksi.
Kelpoisuus:
- 18-vuotiaat ja sitä vanhemmat aikuiset, joilla on pitkälle edennyt syöpä, joka on edennyt tavanomaisen hoidon jälkeen tai jolle ei ole olemassa tehokasta hoitoa.
Design:
- Osallistujat ottavat TdCydin suun kautta. Lääke annetaan 21 päivän sykleissä. TdCyd otetaan kerran päivässä viikolla 1 5 päivän ajan. Sitten osallistujat eivät käytä lääkettä 2 päivään. Sitten he ottavat sen 5 päivää viikolla 2. TdCyd:tä ei oteta viikolla 3.
- Osallistujat pitävät päiväkirjaa tutkimuslääkeannoksistaan.
- Osallistujille tehdään testejä noin kolmen viikon välein nähdäkseen, kuinka tutkimuslääkkeet vaikuttavat heidän kehoonsa. Heille tehdään veri- ja virtsakokeet, sairaushistoria ja fyysiset kokeet. Heillä voi olla tietokonetomografia (CT) kasvainten mittaamiseksi. Heillä voi olla EKG, joka mittaa sydämen sähköistä aktiivisuutta.
- Jos osallistujilla ilmenee sivuvaikutuksia, heitä voidaan pyytää käymään useammin.
- Osallistujat pysyvät tutkimuksessa niin kauan kuin he sietävät TdCydia ja heidän kasvaimiaan ovat joko vakaat tai paranemassa. Kuukauden kuluttua lääkkeen lopettamisesta he saavat jatkopuhelun.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Tausta:
- Metylaatiovälitteinen geenien hiljentäminen on epigeneettinen mekanismi, joka liittyy karsinogeneesiin; Tätä mekanismia estävät aineet ovat kliinisesti kiinnostavia, koska ne voivat aktivoida uudelleen hiljennettyjä kasvainsuppressorigeenejä. FDA on hyväksynyt kaksi DNA:ta hypometyloivaa nukleosidia, 5-atsasytidiinin (atsasytidiini) ja 5-atsa-2'-deoksisytidiinin (desitabiini) myelodysplastisten oireyhtymien ja tiettyjen leukemioiden hoitoon.
- Nukleosidianalogi 4'-tio-2'-deoksisytidiini (TdCyd) liitetään DNA:han, jossa se kytkeytyy DNA-metyylitransferaasi I:n (DNMT1) aktiiviseen kohtaan. Se on ylläpitometyylitransferaasi, joka edistää kasvaimen suppressorigeenien hypermetylaatiota ja hiljentämistä. DNMT1 voi jäädä kovalenttiseen kompleksiin DNA:n kanssa, mikä vähentää vapaata entsyymiä ja estää CpG-kohtien normaalia ylläpitometylaatiota, mikä johtaa kasvainsuppressorigeenien uudelleenaktivoitumiseen.
- Southern Research Institutessa ja NCI:ssä tuotetut tiedot viittaavat korrelaatioon TdCyd-aktiivisuuden välillä kiinteän kasvaimen ksenograftimalleissa ja alentuneiden DNMT1-tasojen välillä.
- TdCyd tarjoaa parannuksen nykyisiin DNA-metyylitransferaasi-inhibiittoreihin verrattuna suuremman DNA:han liittämisnopeuden ansiosta alhaisemmilla sytotoksisuustasoilla; TdCyd-hoidon odotetaan johtavan kasvaimen kasvun estymiseen DNMT1:n ehtymisestä johtuen oraalisilla annoksilla, jotka ovat hyvin siedettyjä pidennetyillä annostusohjelmilla.
- Kahdelle annostasoja 6 ja 7 saaneelle potilaalle kehittyi Pneumocystis jiroveci pneumonia (PJP), joten kaikille potilaille annetaan PJP-profylaksia.
Ensisijainen tavoite:
-Oman TdCyd:n turvallisuuden, siedettävyyden ja MTD:n selvittämiseksi, kun sitä annetaan päivittäin 5 päivänä viikossa 2 viikon ajan, yhden viikon tauolla, q 21 päivän jaksot, potilaille, joilla on refraktoriset kiinteät kasvaimet
Toissijaiset tavoitteet:
- Suun kautta otettavan TdCyd:n farmakokinetiikan määrittäminen
- Dokumentoida alustavat todisteet TdCyd-aktiivisuudesta
- Määrittää tutkimushoidon vaikutus valikoitujen geenien uudelleen ilmentymiseen, jotka on vaimennettu metylaatiolla kiertävissä kasvainsoluissa
Kelpoisuus:
- Potilailla tulee olla histologisesti dokumentoituja kiinteitä kasvaimia, joiden sairaus on edennyt normaalihoidolla tai joille ei ole saatavilla standardihoitoa
Opintosuunnitelma:
- TdCyd annetaan suun kautta kerran päivässä 5 päivänä viikossa 2 viikon ajan, yhden viikon tauolla, 21 päivän sykleissä.
- Kokeessa noudatetaan nopeutettua titraussuunnitelmaa ja vaihdetaan perinteiseen 3+3 annoksen eskalaatiomalliin (3-6 potilasta kohorttia kohden), kun määritellyt toksisuuskriteerit täyttyvät. Potilaan sisäinen annoksen nostaminen sallitaan.
- Verinäytteitä otetaan farmakokineettistä analyysiä varten ja kiertävien kasvainsolujen eristämiseksi metylaatiolla hiljennettyjen geenien uudelleenilmentymisen arvioimiseksi.
Opintotyyppi
Interventio
Ilmoittautuminen (Todellinen)
27
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.
Opiskelupaikat
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Yhdysvallat, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center
-
-
Osallistumiskriteerit
Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
18 vuotta ja vanhemmat (Aikuinen, Vanhempi Aikuinen)
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Ei
Kuvaus
- SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:
- Potilailla on oltava histologisesti dokumentoituja kiinteitä kasvaimia, joiden sairaus on edennyt normaalihoidossa tai joille ei ole saatavilla standardihoitoa.
- Potilailla on oltava mitattavissa oleva tai arvioitava sairaus.
- Ikä vähintään 18 vuotta.
- ECOG-suorituskyky on pienempi tai yhtä suuri kuin 2.
- Elinajanodote > 3 kuukautta.
Potilailla on oltava normaali elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty:
- absoluuttinen neutrofiilien määrä on suurempi tai yhtä suuri kuin 1500/mcl
- verihiutaleita suurempi tai yhtä suuri kuin 100 000/mcl
- kokonaisbilirubiini on pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5 kertaa normaalin yläraja
- AST(SGOT)/ALT(SGPT) pienempi tai yhtä suuri kuin 3 kertaa normaalin laitoksen yläraja
- kreatiniini on pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5 kertaa normaalin yläraja
TAI
e. kreatiniinipuhdistuma on suurempi tai yhtä suuri kuin 60 ml/min/1,73 m(2) potilaille, joiden kreatiniiniarvot ovat yli 1,5 kertaa laitosnormaalia
- Koska nukleosidianalogien tiedetään olevan teratogeenisiä, hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään kahta ehkäisymuotoa (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius; sterilointi) ennen tutkimukseen osallistumista tutkimukseen osallistumisen ajan. ja 3 kuukauden ajan tutkimushoidon päättymisen jälkeen. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille. Miesten, joita hoidetaan tai jotka ovat mukana tässä protokollassa, on myös suostuttava käyttämään kahta ehkäisymenetelmää ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 3 kuukauden ajan TdCyd-annon päättymisen jälkeen.
- Potilaiden on täytynyt suorittaa kemoterapia, sädehoito tai biologinen hoito, joka on vähintään 4 viikkoa tai 5 puoliintumisaikaa (kumpi on lyhyempi) (6 viikkoa nitrosoureoilla tai mitomysiini C:llä) ennen tutkimukseen osallistumista. Potilaiden on oltava vähintään 2 viikkoa aiemmasta tutkimuslääkkeen antamisesta vaiheen 0 tai vastaavassa tutkimuksessa ja vähintään 2 viikkoa aikaisemmasta palliatiivisesta säteily- tai kyberveitsihoidosta. Potilaiden on täytynyt toipua asteeseen 1 aikaisemmista toksisuudesta tai haittatapahtumista. Potilaat, joilla on luumetastaaseja tai hyperkalsemiaa ja jotka saavat suonensisäistä bisfosfonaattihoitoa ennen tutkimukseen tuloa, voivat jatkaa tätä hoitoa.
- Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.
- Halukkuus toimittaa veri- ja virtsanäytteitä tutkimustarkoituksiin.
- Kyky niellä pillereitä/kapseleita.
POISTAMISKRITEERIT:
- Potilaat, jotka saavat muita tutkimusaineita.
- Raskaana olevat ja imettävät naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta.
- Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä sairauksia, jotka vaarantaisivat osallistumisen tutkimukseen, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta aktiivinen tai hallitsematon infektio, immuunipuutos, tunnettu HIV-infektio, joka vaatii proteaasi-inhibiittorihoitoa, B-hepatiitti, C-hepatiitti, hallitsematon diabetes, hallitsematon verenpainetauti, oireinen kongestiivinen sydän epäonnistuminen, epästabiili angina pectoris, sydäninfarkti viimeisen 6 kuukauden aikana, hallitsematon sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
- Potilaat, joilla on tunnettuja aivometastaaseja tai karsinoomia aivokalvontulehdus, suljetaan pois tästä kliinisestä tutkimuksesta, lukuun ottamatta potilaita, joiden aivometastaattinen sairaus on pysynyt vakaana vähintään yhden kuukauden ajan aivometastaasien hoidon jälkeen. Potilaiden ei tule käyttää kouristuslääkkeitä. Nämä potilaat voidaan ottaa tutkimukseen päätutkijan harkinnan mukaan.
- Imeytymishäiriö tai muut sairaudet, jotka häiritsevät imeytymistä suolistosta.
NAISTEN JA VÄHEMMISTÖJEN SISÄLTÖ:
Sekä miehet että naiset kaikista roduista ja etnisistä ryhmistä ovat oikeutettuja tähän kokeeseen.
Opintosuunnitelma
Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: 1
TdCyd annetaan suun kautta kerran päivässä 5 päivänä viikossa 2 viikon ajan, yhden viikon tauolla, 21 päivän sykleissä
|
Metylaatiovälitteinen geenien hiljentäminen on epigeneettinen mekanismi, joka liittyy karsinogeneesiin; Tätä mekanismia estävät aineet ovat kliinisesti kiinnostavia, koska ne voivat aktivoida uudelleen hiljennettyjä kasvainsuppressorigeenejä.
Nukleosidianalogi 4'-tio-2'-deoksisytidiini (TdCyd) liitetään DNA:han, jossa se kytkeytyy DNA-metyylitransferaasi I:n (DNMT1) aktiiviseen kohtaan. Se on ylläpitometyylitransferaasi, joka edistää kasvaimen suppressorigeenien hypermetylaatiota ja hiljentämistä.
TdCyd tarjoaa parannusta nykyisiin DNMT-inhibiittoreihin verrattuna suuremman DNA:han liittämisnopeuden ansiosta alhaisemmilla sytotoksisuustasoilla; TdCyd-hoidon odotetaan johtavan kasvaimen kasvun estymiseen DNMT1:n ehtymisestä johtuen oraalisilla annoksilla, jotka ovat hyvin siedettyjä pidennetyillä annostusohjelmilla.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Oraalisen TdCyd:n turvallisuuden, siedettävyyden ja MTD:n määrittämiseksi, kun sitä annetaan päivittäin 5 päivänä viikossa 2 viikon ajan, yhden viikon tauolla, q 21 päivän jaksot
Aikaikkuna: Kierto 1
|
Oraalisen TdCyd:n turvallisuuden, siedettävyyden ja MTD:n määrittämiseksi, kun sitä annetaan päivittäin 5 päivänä viikossa 2 viikon ajan, yhden viikon tauolla, q 21 päivän jaksot
|
Kierto 1
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Dokumentoida alustavat todisteet TdCyd-aktiivisuudesta
Aikaikkuna: Syklit 1 ja 2
|
Dokumentoida alustavat todisteet TdCyd-aktiivisuudesta (käyttämällä RECIST-kriteerejä)
|
Syklit 1 ja 2
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: James H Doroshow, M.D., National Cancer Institute (NCI)
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Tutkimusta koskevien tietojen syöttämisestä vastaava henkilö toimittaa nämä julkaisut vapaaehtoisesti. Nämä voivat koskea mitä tahansa tutkimukseen liittyvää.
Yleiset julkaisut
- Cowan LA, Talwar S, Yang AS. Will DNA methylation inhibitors work in solid tumors? A review of the clinical experience with azacitidine and decitabine in solid tumors. Epigenomics. 2010 Feb;2(1):71-86. doi: 10.2217/epi.09.44.
- Thottassery JV, Sambandam V, Allan PW, Maddry JA, Maxuitenko YY, Tiwari K, Hollingshead M, Parker WB. Novel DNA methyltransferase-1 (DNMT1) depleting anticancer nucleosides, 4'-thio-2'-deoxycytidine and 5-aza-4'-thio-2'-deoxycytidine. Cancer Chemother Pharmacol. 2014 Aug;74(2):291-302. doi: 10.1007/s00280-014-2503-z. Epub 2014 Jun 8.
- Kumar S, Horton JR, Jones GD, Walker RT, Roberts RJ, Cheng X. DNA containing 4'-thio-2'-deoxycytidine inhibits methylation by HhaI methyltransferase. Nucleic Acids Res. 1997 Jul 15;25(14):2773-83. doi: 10.1093/nar/25.14.2773.
Hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan julkisella verkkosivustolla.
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Maanantai 18. toukokuuta 2015
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Torstai 1. elokuuta 2024
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Torstai 1. elokuuta 2024
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Lauantai 18. huhtikuuta 2015
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Lauantai 18. huhtikuuta 2015
Ensimmäinen Lähetetty (Arvioitu)
Keskiviikko 22. huhtikuuta 2015
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Maanantai 6. toukokuuta 2024
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Perjantai 3. toukokuuta 2024
Viimeksi vahvistettu
Perjantai 12. huhtikuuta 2024
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 150116
- 15-C-0116
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Joo
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Ei
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .