Испытание фазы I 4'-тио-2'-дезоксицитидина (TdCyd) у пациентов с запущенными солидными опухолями
3 мая 2024 г. обновлено: National Cancer Institute (NCI)
Фон:
- Гены состоят из ДНК и являются инструкцией для клеток. Когда у людей рак, некоторые гены, которые могли бы замедлять рост опухолевых клеток, отключались. Исследователи считают, что препарат под названием TdCyd может помочь снова включить эти гены. Это может замедлить рост опухолей у больных раком.
Цели:
- Проверить безопасность TdCyd и узнать, как он работает. Также выяснить дозу препарата, которую можно безопасно давать человеку.
Право на участие:
- Взрослые в возрасте 18 лет и старше с запущенным раком, который прогрессировал после стандартного лечения или для которого не существует эффективного лечения.
Дизайн:
- Участники будут принимать TdCyd перорально. Препарат вводят 21-дневными циклами. TdCyd принимают один раз в день в течение 1 недели в течение 5 дней. Затем в течение 2 дней участники не принимают препарат. Затем они принимают его в течение 5 дней в течение 2-й недели. TdCyd не принимают в течение 3-й недели.
- Участники будут вести дневник своих доз исследуемого препарата.
- Участники будут проходить тесты примерно каждые 3 недели, чтобы увидеть, как исследуемые препараты влияют на их организм. У них будут анализы крови и мочи, история болезни и медицинские осмотры. Они могут пройти компьютерную томографию (КТ) для измерения опухолей. У них может быть электрокардиограмма, которая измеряет электрическую активность сердца.
- Если у участников появятся какие-либо побочные эффекты, их могут попросить приходить чаще.
- Участники останутся в исследовании до тех пор, пока они переносят TdCyd, а их опухоли либо стабильны, либо улучшаются. Через месяц после прекращения приема препарата им позвонят еще раз.
Обзор исследования
Статус
Приостановленный
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Фон:
- Замалчивание генов, опосредованное метилированием, представляет собой эпигенетический механизм, участвующий в канцерогенезе; агенты, которые ингибируют этот механизм, представляют клинический интерес из-за их способности повторно активировать молчащие гены-супрессоры опухолей. Два ДНК-гипометилирующих нуклеозида, 5-азацитидин (азацитидин) и 5-аза-2'-дезоксицитидин (децитабин), были одобрены FDA для лечения пациентов с миелодиспластическими синдромами и некоторыми лейкозами.
- Аналог нуклеозида 4'-тио-2'-дезоксицитидин (TdCyd) встраивается в ДНК, где он взаимодействует с активным центром ДНК-метилтрансферазы I (DNMT1), поддерживающей метилтрансферазой, которая способствует гиперметилированию и подавлению генов-супрессоров опухолей. DNMT1 может попасть в ковалентный комплекс с ДНК, тем самым истощая свободный фермент и ингибируя нормальное поддерживающее метилирование сайтов CpG, что приводит к реактивации генов-супрессоров опухолей.
- Данные, полученные в Южном исследовательском институте и NCI, предполагают корреляцию между активностью TdCyd в моделях ксенотрансплантатов солидных опухолей и сниженными уровнями DNMT1.
- TdCyd предлагает улучшение по сравнению с существующими ингибиторами ДНК-метилтрансферазы благодаря более высокой скорости включения в ДНК при более низких уровнях цитотоксичности; Ожидается, что лечение TdCyd приведет к ингибированию роста опухоли из-за истощения DNMT1 при пероральных дозах, которые хорошо переносятся при расширенных режимах дозирования.
- У двух пациентов на уровнях доз 6 и 7 развилась пневмоцистная пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (PJP), поэтому всем пациентам будет назначена профилактика PJP.
Основная цель:
- Установить безопасность, переносимость и MTD перорального TdCyd, вводимого ежедневно в течение 5 дней в неделю в течение 2 недель с перерывом в одну неделю, каждые 21-дневные циклы, пациентам с рефрактерными солидными опухолями.
Второстепенные цели:
- Для определения фармакокинетики перорального TdCyd
- Задокументировать предварительные доказательства активности TdCyd
- Определить влияние исследуемого препарата на реэкспрессию выбранных генов, подавленных метилированием, в циркулирующих опухолевых клетках.
Право на участие:
-Пациенты должны иметь гистологически подтвержденные солидные опухоли, заболевание которых прогрессировало на стандартной терапии или для которых нет доступной стандартной терапии.
Дизайн исследования:
- TdCyd будет вводиться перорально один раз в день в течение 5 дней в неделю в течение 2 недель с перерывом в одну неделю циклами по 21 день.
- Исследование будет проводиться по схеме ускоренного титрования с переходом на традиционную схему повышения дозы 3+3 (3–6 пациентов в когорте) при соблюдении определенных критериев токсичности. Допускается повышение дозы внутри пациента.
- Образцы крови будут получены для фармакокинетического анализа и выделения циркулирующих опухолевых клеток для оценки повторной экспрессии генов, подавленных метилированием.
Тип исследования
Интервенционный
Регистрация (Действительный)
27
Фаза
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.
Места учебы
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Соединенные Штаты, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center
-
-
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)
Принимает здоровых добровольцев
Нет
Описание
- КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:
- Пациенты должны иметь гистологически подтвержденные солидные опухоли, заболевание которых прогрессировало на фоне стандартной терапии или для которых стандартная терапия недоступна.
- Пациенты должны иметь измеримое или оцениваемое заболевание.
- Возраст больше или равен 18 годам.
- Статус производительности ECOG меньше или равен 2.
- Ожидаемая продолжительность жизни > 3 месяцев.
Пациенты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:
- абсолютное количество нейтрофилов больше или равно 1500/мкл
- тромбоциты больше или равны 100 000/мкл
- общий билирубин меньше или равен 1,5-кратному установленному верхнему пределу нормы
- AST(SGOT)/ALT(SGPT) меньше или равно 3-кратному установленному верхнему пределу нормы
- креатинин меньше или равен 1,5-кратному установленному верхнему пределу нормы
ИЛИ ЖЕ
е. клиренс креатинина больше или равен 60 мл/мин/1,73 m(2) для пациентов с уровнем креатинина в 1,5 раза выше нормы учреждения
- Поскольку известно, что аналоги нуклеозидов обладают тератогенным действием, женщины детородного возраста и мужчины должны договориться об использовании двух форм контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции, воздержание, стерилизация) до включения в исследование, на протяжении всего периода участия в исследовании. и в течение 3 месяцев после завершения исследуемого лечения. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование двух форм контрацепции до исследования, на время участия в исследовании и в течение 3 месяцев после завершения приема TdCyd.
- Пациенты должны пройти любую химиотерапию, лучевую терапию или биологическую терапию, превышающую или равную 4 неделям или 5 периодам полувыведения (в зависимости от того, что короче) (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование. Пациенты должны быть больше или равны 2 неделям с момента любого предшествующего введения исследуемого препарата в фазе 0 или эквивалентном исследовании и быть больше или равны 2 неделям с момента любой предшествующей паллиативной лучевой терапии или терапии кибер-ножом. Пациенты должны восстановиться до степени 1 после предшествующей токсичности или нежелательных явлений. Пациенты с метастазами в кости или гиперкальциемией, получающие внутривенное введение бисфосфонатов до включения в исследование, могут продолжать это лечение.
- Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
- Готовность предоставить образцы крови и мочи для исследовательских целей.
- Возможность глотать таблетки/капсулы.
КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:
- Пациенты, которые получают какие-либо другие исследуемые агенты.
- Беременные женщины и женщины, кормящие грудью, исключаются из этого исследования.
- Пациенты с клинически значимыми заболеваниями, которые могут поставить под угрозу участие в исследовании, включая, помимо прочего, активную или неконтролируемую инфекцию, иммунодефицит, известную ВИЧ-инфекцию, требующую терапии ингибиторами протеазы, гепатит В, гепатит С, неконтролируемый диабет, неконтролируемую гипертензию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность. недостаточность, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, неконтролируемая сердечная аритмия или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
- Пациенты с известными метастазами в головной мозг или карциноматозным менингитом исключаются из этого клинического исследования, за исключением пациентов, чей статус метастазов в головной мозг остается стабильным в течение более или равного 1 месяцу после лечения метастазов в головной мозг. Пациенты не должны принимать противосудорожные препараты. Эти пациенты могут быть включены в исследование по усмотрению главного исследователя.
- Синдром мальабсорбции или другие состояния, препятствующие всасыванию в кишечнике.
ВКЛЮЧЕНИЕ ЖЕНЩИН И МЕНЬШИНСТВ:
Право на участие в этом испытании имеют как мужчины, так и женщины всех рас и этнических групп.
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: 1
TdCyd будет вводиться перорально один раз в день в течение 5 дней в неделю в течение 2 недель с перерывом в одну неделю циклами по 21 день.
|
Замалчивание генов, опосредованное метилированием, представляет собой эпигенетический механизм, участвующий в канцерогенезе; агенты, которые ингибируют этот механизм, представляют клинический интерес из-за их способности повторно активировать молчащие гены-супрессоры опухолей.
Аналог нуклеозида 4'-тио-2'-дезоксицитидин (TdCyd) встраивается в ДНК, где он взаимодействует с активным центром ДНК-метилтрансферазы I (DNMT1), поддерживающей метилтрансферазой, которая способствует гиперметилированию и подавлению генов-супрессоров опухолей.
TdCyd предлагает улучшение по сравнению с существующими ингибиторами DNMT благодаря более высокой скорости включения в ДНК при более низких уровнях цитотоксичности; Ожидается, что лечение TdCyd приведет к ингибированию роста опухоли из-за истощения DNMT1 при пероральных дозах, которые хорошо переносятся при расширенных режимах дозирования.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Для определения безопасности, переносимости и MTD перорального TdCyd, вводимого ежедневно в течение 5 дней в неделю в течение 2 недель с перерывом в одну неделю, каждые 21-дневные циклы.
Временное ограничение: Цикл 1
|
Для определения безопасности, переносимости и MTD перорального TdCyd, вводимого ежедневно в течение 5 дней в неделю в течение 2 недель с перерывом в одну неделю, каждые 21-дневные циклы.
|
Цикл 1
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Задокументировать предварительные доказательства активности TdCyd
Временное ограничение: Цикл 1 и 2
|
Задокументировать предварительные доказательства активности TdCyd (с использованием критериев RECIST)
|
Цикл 1 и 2
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Спонсор
Следователи
- Главный следователь: James H Doroshow, M.D., National Cancer Institute (NCI)
Публикации и полезные ссылки
Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.
Общие публикации
- Cowan LA, Talwar S, Yang AS. Will DNA methylation inhibitors work in solid tumors? A review of the clinical experience with azacitidine and decitabine in solid tumors. Epigenomics. 2010 Feb;2(1):71-86. doi: 10.2217/epi.09.44.
- Thottassery JV, Sambandam V, Allan PW, Maddry JA, Maxuitenko YY, Tiwari K, Hollingshead M, Parker WB. Novel DNA methyltransferase-1 (DNMT1) depleting anticancer nucleosides, 4'-thio-2'-deoxycytidine and 5-aza-4'-thio-2'-deoxycytidine. Cancer Chemother Pharmacol. 2014 Aug;74(2):291-302. doi: 10.1007/s00280-014-2503-z. Epub 2014 Jun 8.
- Kumar S, Horton JR, Jones GD, Walker RT, Roberts RJ, Cheng X. DNA containing 4'-thio-2'-deoxycytidine inhibits methylation by HhaI methyltransferase. Nucleic Acids Res. 1997 Jul 15;25(14):2773-83. doi: 10.1093/nar/25.14.2773.
Полезные ссылки
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
18 мая 2015 г.
Первичное завершение (Оцененный)
1 августа 2024 г.
Завершение исследования (Оцененный)
1 августа 2024 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
18 апреля 2015 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
18 апреля 2015 г.
Первый опубликованный (Оцененный)
22 апреля 2015 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
6 мая 2024 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
3 мая 2024 г.
Последняя проверка
12 апреля 2024 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- 150116
- 15-C-0116
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Да
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Нет
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .