Ensaio Fase I de 4'-Thio-2'-Desoxicitidina (TdCyd) em Pacientes com Tumores Sólidos Avançados
3 de maio de 2024 atualizado por: National Cancer Institute (NCI)
Fundo:
- Os genes são compostos de DNA e são o livro de instruções para as células. Quando as pessoas têm câncer, alguns dos genes que podem ter retardado o crescimento das células tumorais foram desativados. Os pesquisadores acreditam que uma droga chamada TdCyd pode ajudar a reativar esses genes. Isso pode retardar o crescimento de tumores em pessoas com câncer.
Objetivos.
- Para testar a segurança do TdCyd e saber como funciona. Além disso, para descobrir a dose da droga que pode ser administrada com segurança aos seres humanos.
Elegibilidade:
- Adultos com 18 anos ou mais com câncer avançado que progrediu após o tratamento padrão ou para os quais não existe terapia eficaz.
Projeto:
- Os participantes tomarão TdCyd por via oral. A droga é administrada em ciclos de 21 dias. TdCyd é tomado uma vez por dia durante a semana 1 por 5 dias. Então, por 2 dias, os participantes não tomam o medicamento. Então eles tomam por 5 dias durante a semana 2. Nenhum TdCyd é tomado durante a semana 3.
- Os participantes manterão um diário de suas doses de drogas do estudo.
- Os participantes farão testes a cada 3 semanas para ver como os medicamentos do estudo estão afetando seu corpo. Eles farão exames de sangue e urina, um histórico médico e exames físicos. Eles podem ter tomografia computadorizada (TC) para medir seus tumores. Eles podem ter um eletrocardiograma, que mede a atividade elétrica do coração.
- Se os participantes desenvolverem quaisquer efeitos colaterais, eles podem ser solicitados a visitar com mais frequência.
- Os participantes permanecerão no estudo enquanto tolerarem o TdCyd e seus tumores estiverem estáveis ou melhorando. Um mês após a interrupção do medicamento, eles farão um telefonema de acompanhamento.
Visão geral do estudo
Descrição detalhada
Fundo:
- O silenciamento de genes mediado pela metilação é um mecanismo epigenético implicado na carcinogênese; os agentes que inibem este mecanismo são de interesse clínico devido ao seu potencial para reativar genes supressores de tumor silenciados. Dois nucleosídeos hipometilantes de DNA, 5-azacitidina (azacitidina) e 5-aza-2'-desoxicitidina (decitabina) foram aprovados pelo FDA para o tratamento de pacientes com síndromes mielodisplásicas e certas leucemias.
- O análogo de nucleosídeo 4'-tio-2'-desoxicitidina (TdCyd) é incorporado ao DNA onde envolve o sítio ativo da DNA metiltransferase I (DNMT1), uma metiltransferase de manutenção que contribui para a hipermetilação e silenciamento de genes supressores de tumor. O DNMT1 pode ficar preso em um complexo covalente com o DNA, esgotando assim a enzima livre e inibindo a metilação de manutenção normal dos sítios CpG, resultando na reativação dos genes supressores de tumor.
- Os dados gerados no Southern Research Institute e no NCI sugerem uma correlação entre a atividade de TdCyd em modelos de xenoenxerto de tumor sólido e níveis reduzidos de DNMT1.
- TdCyd oferece uma melhoria em relação aos atuais inibidores de metiltransferase de DNA em virtude de uma maior taxa de incorporação no DNA em níveis mais baixos de citotoxicidade; Prevê-se que o tratamento com TdCyd resulte na inibição do crescimento do tumor devido à depleção de DNMT1 em doses orais que são bem toleradas em esquemas de dosagem prolongados.
- Dois pacientes nos níveis de dose 6 e 7 desenvolveram pneumonia por Pneumocystis jiroveci (PJP), então todos os pacientes receberão profilaxia para PJP.
Objetivo primário:
-Para estabelecer a segurança, tolerabilidade e MTD de TdCyd oral administrado diariamente durante 5 dias por semana durante 2 semanas, com uma semana de folga, q ciclos de 21 dias, para pacientes com tumores sólidos refratários
Objetivos Secundários:
- Para determinar a farmacocinética de TdCyd oral
- Para documentar evidências preliminares da atividade TdCyd
- Determinar o efeito do tratamento do estudo na reexpressão de genes selecionados silenciados por metilação em células tumorais circulantes
Elegibilidade:
-Os pacientes devem ter tumores sólidos documentados histologicamente cuja doença progrediu com a terapia padrão ou para os quais não há terapia padrão disponível
Design de estudo:
- TdCyd será administrado por via oral uma vez ao dia durante 5 dias de cada semana durante 2 semanas, com uma semana de folga, em ciclos de 21 dias.
- O estudo seguirá um projeto de titulação acelerada, mudando para um projeto tradicional de escalonamento de 3+3 doses (3-6 pacientes por coorte) assim que os critérios de toxicidade especificados forem atendidos. O escalonamento da dose intrapaciente será permitido.
- Amostras de sangue serão obtidas para análise farmacocinética e para isolamento de células tumorais circulantes para avaliação da reexpressão de genes silenciados pela metilação.
Tipo de estudo
Intervencional
Inscrição (Real)
27
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.
Locais de estudo
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center
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Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
18 anos e mais velhos (Adulto, Adulto mais velho)
Aceita Voluntários Saudáveis
Não
Descrição
- CRITÉRIO DE INCLUSÃO:
- Os pacientes devem ter tumores sólidos documentados histologicamente cuja doença progrediu com a terapia padrão ou para os quais não há terapia padrão disponível.
- Os pacientes devem ter doença mensurável ou avaliável.
- Idade maior ou igual a 18 anos.
- Status de desempenho ECOG menor ou igual a 2.
- Expectativa de vida > 3 meses.
Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo:
- contagem absoluta de neutrófilos maior ou igual a 1.500/mcL
- plaquetas maiores ou iguais a 100.000/mcL
- bilirrubina total menor ou igual a 1,5 vezes o limite superior institucional do normal
- AST(SGOT)/ALT(SGPT) menor ou igual a 3 vezes o limite superior institucional do normal
- creatinina menor ou igual a 1,5 vezes o limite superior institucional do normal
OU
e. depuração de creatinina maior ou igual a 60 mL/min/1,73 m(2) para pacientes com níveis de creatinina acima de 1,5 vezes o normal institucional
- Como os análogos de nucleosídeos são conhecidos por serem teratogênicos, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar duas formas de contracepção (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência; esterilização) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo, e por 3 meses após a conclusão do tratamento do estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar duas formas de contracepção antes do estudo, durante a participação no estudo e por 3 meses após o término da administração de TdCyd.
- Os pacientes devem ter concluído qualquer quimioterapia, radioterapia ou terapia biológica maior ou igual a 4 semanas ou 5 meias-vidas (o que for menor) (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo. Os pacientes devem ter mais ou igual a 2 semanas desde qualquer administração anterior de um medicamento do estudo em um estudo de fase 0 ou equivalente e ser maior ou igual a 2 semanas desde qualquer radiação paliativa anterior ou terapia com faca cibernética. Os pacientes devem ter recuperado para grau 1 de toxicidade anterior ou eventos adversos. Pacientes com metástases ósseas ou hipercalcemia em tratamento com bisfosfonato intravenoso antes da entrada no estudo podem continuar este tratamento.
- Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
- Disposição para fornecer amostras de sangue e urina para fins de pesquisa.
- Capacidade de engolir comprimidos/cápsulas.
CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:
- Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental.
- Mulheres grávidas e mulheres que estão amamentando são excluídas deste estudo.
- Pacientes com doenças clinicamente significativas que comprometeriam a participação no estudo, incluindo, entre outros, infecção ativa ou não controlada, deficiências imunológicas, infecção conhecida por HIV que requer terapia com inibidores de protease, hepatite B, hepatite C, diabetes não controlada, hipertensão não controlada, coração congestivo sintomático falha, angina pectoris instável, infarto do miocárdio nos últimos 6 meses, arritmia cardíaca não controlada ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
- Os pacientes com metástases cerebrais conhecidas ou meningite carcinomatosa são excluídos deste ensaio clínico, com exceção dos pacientes cujo estado de doença metastática cerebral permaneceu estável por mais de ou igual a 1 mês após o tratamento das metástases cerebrais. Os pacientes não devem tomar medicamentos anticonvulsivantes. Esses pacientes podem ser inscritos a critério do Investigador Principal.
- Síndrome de má absorção ou outras condições que possam interferir na absorção intestinal.
INCLUSÃO DE MULHERES E MINORIAS:
Homens e mulheres de todas as raças e grupos étnicos são elegíveis para este teste.
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: 1
TdCyd será administrado por via oral uma vez ao dia durante 5 dias de cada semana durante 2 semanas, com uma semana de folga, em ciclos de 21 dias
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O silenciamento de genes mediado pela metilação é um mecanismo epigenético implicado na carcinogênese; os agentes que inibem este mecanismo são de interesse clínico devido ao seu potencial para reativar genes supressores de tumor silenciados.
O análogo de nucleosídeo 4'-tio-2'-desoxicitidina (TdCyd) é incorporado ao DNA onde envolve o sítio ativo da DNA metiltransferase I (DNMT1), uma metiltransferase de manutenção que contribui para a hipermetilação e silenciamento de genes supressores de tumor.
TdCyd oferece uma melhoria em relação aos atuais inibidores de DNMT em virtude de uma maior taxa de incorporação no DNA em níveis mais baixos de citotoxicidade; Prevê-se que o tratamento com TdCyd resulte na inibição do crescimento do tumor devido à depleção de DNMT1 em doses orais que são bem toleradas em esquemas de dosagem prolongados.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Para determinar a segurança, tolerabilidade e MTD de TdCyd oral administrado diariamente durante 5 dias por semana durante 2 semanas, com uma semana de folga, q ciclos de 21 dias
Prazo: Ciclo 1
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Para determinar a segurança, tolerabilidade e MTD de TdCyd oral administrado diariamente durante 5 dias por semana durante 2 semanas, com uma semana de folga, q ciclos de 21 dias
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Ciclo 1
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Para documentar evidências preliminares da atividade TdCyd
Prazo: Ciclo 1 e 2
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Para documentar evidências preliminares da atividade TdCyd (usando critérios RECIST)
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Ciclo 1 e 2
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Colaboradores e Investigadores
É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.
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Investigadores
- Investigador principal: James H Doroshow, M.D., National Cancer Institute (NCI)
Publicações e links úteis
A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.
Publicações Gerais
- Cowan LA, Talwar S, Yang AS. Will DNA methylation inhibitors work in solid tumors? A review of the clinical experience with azacitidine and decitabine in solid tumors. Epigenomics. 2010 Feb;2(1):71-86. doi: 10.2217/epi.09.44.
- Thottassery JV, Sambandam V, Allan PW, Maddry JA, Maxuitenko YY, Tiwari K, Hollingshead M, Parker WB. Novel DNA methyltransferase-1 (DNMT1) depleting anticancer nucleosides, 4'-thio-2'-deoxycytidine and 5-aza-4'-thio-2'-deoxycytidine. Cancer Chemother Pharmacol. 2014 Aug;74(2):291-302. doi: 10.1007/s00280-014-2503-z. Epub 2014 Jun 8.
- Kumar S, Horton JR, Jones GD, Walker RT, Roberts RJ, Cheng X. DNA containing 4'-thio-2'-deoxycytidine inhibits methylation by HhaI methyltransferase. Nucleic Acids Res. 1997 Jul 15;25(14):2773-83. doi: 10.1093/nar/25.14.2773.
Links úteis
Datas de registro do estudo
Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
18 de maio de 2015
Conclusão Primária (Estimado)
1 de agosto de 2024
Conclusão do estudo (Estimado)
1 de agosto de 2024
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
18 de abril de 2015
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
18 de abril de 2015
Primeira postagem (Estimado)
22 de abril de 2015
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
6 de maio de 2024
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
3 de maio de 2024
Última verificação
12 de abril de 2024
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 150116
- 15-C-0116
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Sim
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
Não
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