REGorafenibi vs Tamoksifeeni potilailla, joilla on platinaherkkä munasarjasyöpä ja eristetty biologinen eteneminen (REGOVAR)

• Leikkauksen jälkeen suurin osa potilaista, joilla oli edennyt munasarja-/primitiivinen vatsakalvon/munanmunasyöpä, sai ensilinjan hoitona karboplatiinia plus paklitakselia plus/miinus bevasitsumabia kuuden syklin ajan, mitä seurasi seuranta- tai bevasitsumabi-ylläpitohoito enintään vuoden ajan (GOG (Burger et al.) , ICON7 (Perren et al.), Ranskan kansalliset ohjeet Saint Paul de Vence (www.arcagy.org)).
• Tällä multimodaalisella lähestymistavalla saavutetaan kliiniset vasteet noin 70 %:lla potilaista, vaikka suurin osa naisista lopulta uusiutuu ja kuolee taudin etenemiseen. Ensimmäinen merkki uusiutumisesta voi olla asteittain nouseva CA-125 (Tuxen et al.).
• Epiteliaalisen munasarjasyövän (EOC) biokemiallinen uusiutuminen määritellään CA-125:n kohoamiseksi normaaliarvojen yläpuolelle ilman kliinistä sairauden näyttöä, ja se voi ennen kliinistä sairautta noin 3-6 kuukautta (Tuxen et al.). Vaikka CA-125:n kohoaminen on EOC-relapsin ennakkoedustaja, kysymys jää siitä, voiko varhainen terapeuttinen interventio pidentyä eloonjäämisaikaa.
• Muutama vuosi sitten Rustin raportoi munasarjasyöpäpotilaista seurannassa eristetyn kohonneen CA-125:n ensilinjan hoidon jälkeen (ilman RECIST/oireiden kriteerejä), että uuden kemoterapian aloittamisesta ei ollut hyötyä seurantaan verrattuna (Rustin et al. Lancet 2010; Rustin et ai. Ann Oncol 2011).
• Tiedot ovat pelottavia potilaista, jotka saavat bevasitsumabia ylläpitovaiheessa CA-125-tason nousun aikaan ilman RECIST-oireiden etenemistä. GOG0218-tutkimuksessa kohonnut CA-125 ei täysin vastannut RECIST-kriteerien etenemistä. Tämä tutkimus raportoi, että PFS:n mediaani on pidempi potilailla, jotka saivat jatkuvasti bevasitsumabia (14,1 kuukautta) verrattuna lumelääkettä saaneisiin potilaisiin (10,3 kuukautta) CA-125- ja RECIST-kriteereillä, mikä tukee hypoteesia, jonka mukaan ylläpitohoito angiogeenisellä aineella mahdollistaa. viivästyttää taudin etenemistä (Burger et ai. N. Engl. J. Med. 2011). Etenemisvapaan eloonjäämisen analyysissä, jossa sensuroitiin tiedot potilaista, joilla oli kohonneita CA-125-tasoja, etenemisvapaan eloonjäämisen mediaani oli 12,0 kuukautta kontrolliryhmässä, mutta 18,0 kuukautta bevasitsumabia saaneessa koko ryhmässä (riskisuhde, 0,645; P < 0,001). CA-125:n suhde progressiiviseen sairauteen (PD) voi muuttua bevasitsumabilla (BV) hoidetuilla potilailla. Ocean-tutkimuksessa kohonnut CA-125 liittyi tulevaan etenemiseen suurimmalla osalla bevasitsumabia saaneista potilaista (HR 0,48) platinaherkässä populaatiossa (Aghajanian et al.).
• Nykyisten kansainvälisten suositusten mukaan jatketaan samaa strategiaa (seuranta- tai ylläpitobevasitsumabi) RECISTiin tai oireenmukaiseen etenemiseen CA-125-tasosta riippumatta.
• Jotkut voivat kuitenkin väittää, että odottavaa asennetta ei pidetä hyväksyttävänä, koska potilas on huolissaan CA-125:n noususta, mikä pakottaa merkittävän osan lääkäreistä ehdottamaan terapeuttista toimenpidettä, koska sairauden eteneminen on lähellä.
• Tamoksifeeni on endokriininen vaihtoehtoinen hoitovaihtoehto potilaille, joiden CA-125-taso nousee. Hurteau et ai. tutkimukset tukivat tamoksifeenin käyttöä, mikä osoitti 17 %:n vasteprosentin mitattavissa olevissa uusiutuvissa sairauksissa, 13 %:n vasteprosenttia platinaresistentissä taudissa, ja 38 %:lla potilaista havaittiin vakaa sairaus, joka kesti keskimäärin 3 kuukautta (Hatch et ai.).
• Tamoksifeenihoidon käyttö kontrollihaarana eristetylle CA-125:lle on näin ollen perusteltua, koska myrkyllisyysprofiili on suotuisa verrattuna saatavilla oleviin sytotoksisiin aineisiin ja koska se ei häiritse myöhempiä interventioita kliinisen etenemisen dokumentoinnin lisäksi (Marckman et ai.). Koska potilailla ei ole tähän päivään mennessä ollut hyötyä uuden solunsalpaajahoidon käyttöönotosta eristettyyn kohonneeseen CA-125-arvoon (Rustin et al 2010), uuden antiangiogeenisen aineen tutkiminen voi olla kliinisesti merkityksellistä. Aineita, jotka estävät kasvaimen angiogeneesiä ja tunkeutumista, pidettiin ihanteellisina ehdokkaina kokeelliseen haaraan, kun otetaan huomioon niiden mahdollisuus pidentää taudista vapaan eloonjäämisen kestoa samalla, kun niillä oli suotuisampi toksisuusprofiili kuin sytotoksisilla lääkkeillä.
• Patsopanibi ja muut multikinaasi-inhibiittorit, kuten sediranibi ja nintenanibi, raportoivat aktiivisuudesta uusiutuvassa munasarjasyövässä (herkkä tai resistentti populaatio), joita käytettiin yksinään useissa vaiheen II tutkimuksissa (Matulonis et ai., Ledermann et ai. ja Friedlander et ai.).
• Regorafenibi on uusi suun kautta otettava multikinaasin estäjä. Se estää kinaaseja, jotka osallistuvat angiogeneesiin (VEGFR 1-3, TIE 2), signaalin välittämiseen kasvaimen mikroympäristössä (PDGFR-β, FGFR) ja onkogeneesiin (KIT, RET ja BRAF). Kasvaimen kasvun esto ja metastaasien muodostuminen osoitettiin in vivo. Kasvainaktiivisuutta on raportoitu useissa kasvaintyypeissä. Regorafenibi on hyväksytty Euroopassa metastaattisen paksusuolensyövän hoitoon potilailla, joita on aiemmin hoidettu saatavilla olevilla hoitomuodoilla tai joita ei pidetä ehdokkaina. GIST-hakemus, joka etenee sen jälkeen, kun imatinibi ja sunitinibi ovat saaneet AMM:n Euroopassa. Suositeltu annos on 160 mg kerran vuorokaudessa 3 viikon ajan, jota seuraa 1 viikon tauko hoito.

Tämän satunnaistetun vaiheen II tavoitteena on arvioida regorafenibin hyötyä munasarjapotilaille, jotka ilmoittivat kohonneesta CA-125-tasosta seurannassa tai bevasitsumabilla verrattuna tamoksifeeniin.