REГорафениб против Тамоксифена у пациентов с чувствительной к платине карциномой яичников и изолированным биологическим прогрессированием (REGOVAR)

• После операции большинство пациентов с распространенным раком яичников/примитивной перитонеальной/фаллопиевой карциномой получали в качестве терапии первой линии карбоплатин плюс паклитаксел плюс или минус бевацизумаб в течение 6 циклов с последующим наблюдением или поддерживающей терапией бевацизумабом до одного года (GOG (Burger et al.) , ICON7 (Perren et al.), Французское национальное руководство Saint Paul de Vence (www.arcagy.org)).
• Этот мультимодальный подход обеспечивает клинический ответ примерно у 70% пациентов, хотя у большинства женщин в конечном итоге возникает рецидив и они умирают от прогрессирования заболевания. Первым признаком рецидива может быть постепенное повышение уровня СА-125 (Tuxen et al.).
• Биохимический рецидив эпителиального рака яичников (ЭРЯ) определяется как повышение уровня СА-125 выше нормальных значений без клинических признаков заболевания и может предшествовать клиническому заболеванию примерно за 3-6 месяцев (Tuxen et al.). Даже если повышение СА-125 является предвестником рецидива ЭРЯ, остается вопрос, может ли раннее терапевтическое вмешательство привести к увеличению продолжительности выживания.
• Несколько лет назад Растин сообщил о пациентках с раком яичников, находившихся под наблюдением после лечения первой линии с изолированным повышенным уровнем СА-125 (без критериев RECIST/симптомов), что не было пользы от начала новой химиотерапии по сравнению с наблюдением (Rustin et al. Ланцет 2010; Растин и др. Энн Онкол, 2011).
• Для пациентов, получающих бевацизумаб на поддерживающей фазе во время повышения СА-125 без RECIST или прогрессирования симптомов, данные пугают. В исследовании GOG0218 повышенный уровень СА-125 не полностью соответствовал прогрессированию критериев RECIST. В этом исследовании сообщалось, что медиана ВБП выше у пациентов, непрерывно получавших бевацизумаб (14,1 месяца), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (10,3 месяца), с использованием критериев CA-125 и RECIST, что подтверждает гипотезу о том, что поддерживающая терапия антиангиогенным средством позволяет замедление прогрессирования заболевания (Burger et al. Н. англ. Дж. Мед. 2011). При анализе выживаемости без прогрессирования, в котором данные для пациентов с повышенным уровнем СА-125 были подвергнуты цензуре, медиана выживаемости без прогрессирования составила 12,0 месяцев в контрольной группе и 18,0 месяцев во всей группе бевацизумаба (отношение рисков 0,645; Р<0,001). Связь CA-125 с прогрессирующим заболеванием (PD) может быть изменена у пациентов, получающих лечение бевацизумабом (BV). В исследовании Ocean повышенный уровень СА-125 ассоциировался с предстоящим прогрессированием заболевания у большинства пациентов, получавших бевацизумаб (ОР 0,48) в популяции, чувствительной к препаратам платины (Aghajanian et al.).
• Текущие международные рекомендации заключаются в том, чтобы продолжать ту же стратегию (наблюдение или поддерживающая терапия бевацизумабом) до RECIST или симптоматического прогрессирования независимо от уровня СА-125.
• Тем не менее, некоторые могут утверждать, что выжидательная позиция считается неприемлемой из-за беспокойства пациентов по поводу роста СА-125, вынуждающего значительную часть врачей предлагать терапевтическое вмешательство из-за близости прогрессирования заболевания.
• Тамоксифен является альтернативным вариантом лечения эндокринной системы у пациентов с повышением СА-125. Херто и др. исследования подтвердили использование тамоксифена, показав 17%-й уровень ответа при поддающемся измерению рецидиве заболевания, 13%-й уровень ответа при заболевании, резистентном к препаратам платины, наблюдаемую стабилизацию заболевания у 38% пациентов, продолжающуюся в среднем 3 месяца (Hatch, et al).
• Таким образом, использование лечения тамоксифеном в качестве контрольной группы для изолированного CA-125 оправдано на основании благоприятного профиля токсичности по сравнению с доступными цитотоксическими агентами и отсутствия помех для последующих вмешательств, помимо документирования клинического прогрессирования (Marckman, et al.). Поскольку у пациентов до сих пор нет пользы от введения нового режима химиотерапии для изолированного повышения CA-125 (Rustin et al 2010), изучение нового антиангиогенного агента может иметь клиническое значение. Агенты, которые ингибируют ангиогенез и инвазию опухоли, считались идеальными кандидатами для экспериментальной группы, учитывая их способность продлевать продолжительность безрецидивной выживаемости при более благоприятном профиле токсичности, чем цитотоксические препараты.
• Пазопаниб и другие мультикиназные ингибиторы, такие как цедираниб, нинтенаниб, сообщали об активности при рецидивирующем раке яичников (чувствительных или резистентных популяциях) при монотерапии в нескольких исследованиях II фазы (Matulonis et al., Ledermann et al., Friedlander et al.).
• Регорафениб — новый пероральный мультикиназный ингибитор. Он ингибирует киназы, участвующие в ангиогенезе (VEGFR 1-3, TIE 2), передаче сигналов в микроокружении опухоли (PDGFR-β, FGFR) и онкогенезе (KIT, RET и BRAF). Ингибирование роста опухоли и образования метастазов показано in vivo. Сообщалось об опухолевой активности при различных типах опухолей. Регорафениб одобрен в Европе для лечения метастатического колоректального рака у пациентов, ранее получавших или не считающихся кандидатами на получение доступной терапии. Заявка на GIST прогрессирует после того, как иматиниб и сунитиниб получили AMM в Европе. Рекомендуемая доза составляет 160 мг один раз в сутки в течение 3 недель с последующим перерывом в 1 неделю.

Целью этой рандомизированной фазы II является оценка пользы регорафениба для пациентов с яичниками, которые сообщили о подтвержденном повышенном уровне СА-125 под наблюдением или бевацизумабом, по сравнению с тамоксифеном.