REGorafenib vs. Tamoxifen bei Patienten mit platinsensitivem OVAR-Karzinom und isolierter biologischer Progression (REGOVAR)

• Nach der Operation erhielten die meisten Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarial-/primitivem Peritoneal-/Eileiterkarzinom als Erstlinienbehandlung Carboplatin plus Paclitaxel plus oder minus Bevacizumab für 6 Zyklen, gefolgt von einer Überwachung oder Bevacizumab-Erhaltungstherapie bis zu einem Jahr (GOG (Burger et al.) , ICON7 (Perren et al.), Französische nationale Leitlinien Saint Paul de Vence (www.arcagy.org)).
• Dieser multimodale Ansatz erzielt bei etwa 70 % der Patienten ein klinisches Ansprechen, obwohl die Mehrheit der Frauen schließlich einen Rückfall erleidet und an der Krankheitsprogression stirbt. Das erste Anzeichen eines Rückfalls kann ein progressiv ansteigender CA-125 sein (Tuxen et al.).
• Biochemisch rezidivierendes epitheliales Ovarialkarzinom (EOC) ist definiert als CA-125-Erhöhung über Normalwerte ohne klinische Anzeichen einer Erkrankung und kann etwa 3–6 Monate vor der klinischen Erkrankung liegen (Tuxen et al.). Auch wenn eine CA-125-Erhöhung ein Vorbote eines EOC-Rückfalls ist, bleibt die Frage, ob eine frühzeitige therapeutische Intervention zu einer Verlängerung der Überlebensdauer führen kann.
• Vor einigen Jahren berichtete Rustin von Patienten mit Eierstockkrebs, die nach einer Erstlinienbehandlung mit isoliert erhöhtem CA-125 (ohne RECIST/Symptomkriterien) überwacht wurden, dass es keinen Vorteil gab, eine neue Chemotherapie im Vergleich zur Überwachung einzuleiten (Rustin et al. Lanzette 2010; Rustinet al. Ann Oncol 2011).
• Für Patienten unter Bevacizumab in der Erhaltungsphase zum Zeitpunkt der CA-125-Erhöhung ohne RECIST oder Fortschreiten der Symptome sind die Daten erschreckend. In der GOG0218-Studie entsprach erhöhtes CA-125 nicht vollständig der Progression der RECIST-Kriterien. Diese Studie berichtete, dass das mediane PFS bei Patienten mit kontinuierlichem Bevacizumab (14,1 Monate) länger ist als bei Patienten unter Placebo (10,3 Monate), unter Verwendung von CA-125- und RECIST-Kriterien, was die Hypothese stützt, dass eine Erhaltungstherapie mit einem anti-angiogenetischen Wirkstoff möglich ist Verzögerung des Krankheitsverlaufs (Burger et al. N. Engl. J.Med. 2011). In einer Analyse des progressionsfreien Überlebens, in der Daten für Patienten mit erhöhten CA-125-Spiegeln zensiert wurden, betrug das mediane progressionsfreie Überleben 12,0 Monate in der Kontrollgruppe, aber 18,0 Monate in der Bevacizumab-Durchgangsgruppe (Hazard Ratio, 0,645; P<0,001). Das Verhältnis von CA-125 zur fortschreitenden Erkrankung (PD) kann bei mit Bevacizumab (BV) behandelten Patienten verändert sein. In der Ocean-Studie war erhöhtes CA-125 bei der Mehrheit der Patienten unter Bevacizumab (HR 0,48) in der platinsensitiven Population mit einer bevorstehenden Progression verbunden (Aghajanian et al.).
• Aktuelle internationale Empfehlungen lauten, die gleiche Strategie (Überwachung oder Erhaltungstherapie mit Bevacizumab) bis RECIST oder symptomatische Progression unabhängig vom CA-125-Spiegel fortzusetzen.
• Einige können jedoch argumentieren, dass eine abwartende Haltung aufgrund der Angst der Patienten vor einem Anstieg von CA-125 als inakzeptabel angesehen wird, was einen erheblichen Teil der Ärzte dazu zwingt, eine therapeutische Intervention vorzuschlagen, da das Fortschreiten der Krankheit nahe bevorsteht.
• Tamoxifen ist eine endokrine alternative Behandlungsoption bei Patienten mit steigendem CA-125. Hurteau et al. Studien unterstützten die Anwendung von Tamoxifen und zeigten eine Ansprechrate von 17 % bei messbaren wiederkehrenden Erkrankungen, eine Ansprechrate von 13 % bei platinresistenten Erkrankungen und eine stabile Erkrankung bei 38 % der Patienten, die im Median 3 Monate andauerte (Hatch, et al.).
• Die Verwendung einer Tamoxifen-Behandlung als Kontrollarm für isoliertes CA-125 ist daher aufgrund eines günstigen Toxizitätsprofils im Vergleich zu verfügbaren zytotoxischen Mitteln und der fehlenden Beeinflussung nachfolgender Interventionen über die Dokumentation des klinischen Fortschreitens hinaus gerechtfertigt (Marckman, et al.). Da Patienten bis heute keinen Nutzen daraus ziehen, ein neues Chemotherapie-Schema für isoliert erhöhte CA-125 einzuführen (Rustin et al. 2010), könnte die Erforschung eines neuen anti-angiogenen Wirkstoffs klinisch relevant sein. Wirkstoffe, die die Tumorangiogenese und -invasion hemmen, wurden aufgrund ihres Potenzials, die Dauer des krankheitsfreien Überlebens zu verlängern und gleichzeitig ein günstigeres Toxizitätsprofil als zytotoxische Arzneimittel aufzuweisen, als ideale Kandidaten für den experimentellen Arm angesehen.
• Pazopanib und andere Multi-Kinase-Inhibitoren wie Cediranib, Nintenanib berichteten in mehreren Phase-II-Studien über Aktivität bei schubförmigem Eierstockkrebs (empfindliche oder resistente Population) (Matulonis et al., Ledermann et al. und Friedlander et al.).
• Regorafenib ist ein neuer oraler Multi-Kinase-Inhibitor. Es hemmt Kinasen, die an der Angiogenese (VEGFR 1-3, TIE 2), der Signalübertragung in der Tumormikroumgebung (PDGFR-β, FGFR) und der Onkogenese (KIT, RET und BRAF) beteiligt sind. In vivo wurde eine Hemmung des Tumorwachstums und der Bildung von Metastasen gezeigt. Über Tumoraktivität wurde bei einer Vielzahl von Tumorarten berichtet. Regorafenib ist in Europa für die Behandlung von metastasiertem Dickdarmkrebs bei Patienten zugelassen, die zuvor mit verfügbaren Therapien behandelt wurden oder für die keine Kandidaten für verfügbare Therapien in Frage kommen. Ein Antrag auf GIST, der nach Imatinib und Sunitinib fortschreitet, hat die AMM in Europa erhalten. Die empfohlene Dosis beträgt 160 mg einmal täglich über 3 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Therapiepause.

Das Ziel dieser randomisierten Phase II ist die Bewertung des Nutzens von Regorafenib für Ovarialpatientinnen, die einen bestätigten erhöhten CA-125-Spiegel unter Überwachung oder Bevacizumab im Vergleich zu Tamoxifen berichteten.