REGorafenib vs tamoksyfen u pacjentów z platynowrażliwym rakiem jajnika i izolowaną progresją biologiczną (REGOVAR)

• Po operacji większość pacjentek z zaawansowanym rakiem jajnika/prymitywnym rakiem otrzewnej/jajowodu otrzymywała jako leczenie pierwszego rzutu karboplatynę z paklitakselem plus lub minus bewacyzumab przez 6 cykli, a następnie obserwację lub leczenie podtrzymujące bewacyzumabem przez okres do jednego roku (GOG (Burger i wsp.) , ICON7 (Perren et al.), francuskie wytyczne krajowe Saint Paul de Vence (www.arcagy.org)).
• To multimodalne podejście pozwala uzyskać odpowiedź kliniczną u około 70% pacjentów, chociaż u większości kobiet ostatecznie dochodzi do nawrotu i śmierci z powodu progresji choroby. Pierwszą oznaką nawrotu może być stopniowo rosnący CA-125 (Tuxen i wsp.).
• Biochemiczny nawrót nabłonkowego raka jajnika (EOC) definiuje się jako zwiększenie CA-125 powyżej wartości prawidłowych bez klinicznych objawów choroby i może poprzedzać chorobę kliniczną o około 3-6 miesięcy (Tuxen i wsp.). Nawet jeśli podwyższenie poziomu CA-125 jest zwiastunem nawrotu EOC, pozostaje pytanie, czy wczesna interwencja terapeutyczna może przełożyć się na wydłużenie czasu przeżycia.
• Kilka lat temu Rustin doniósł od pacjentów z rakiem jajnika pod obserwacją po leczeniu pierwszego rzutu izolowanym podwyższonym CA-125 (bez kryteriów RECIST/objawów), że nie było korzyści z rozpoczęcia nowej chemioterapii w porównaniu z obserwacją (Rustin i in. Lancet 2010; Rustin i in. Ann Oncol 2011).
• Dane dotyczące pacjentów leczonych bewacyzumabem w fazie podtrzymującej w czasie wzrostu CA-125 bez RECIST lub progresji objawów są przerażające. W badaniu GOG0218 podwyższone CA-125 nie całkowicie odpowiadało progresji kryteriów RECIST. W badaniu tym wykazano, że mediana PFS jest dłuższa u pacjentów otrzymujących bewacyzumab w sposób ciągły (14,1 miesiąca) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (10,3 miesiąca), stosując kryteria CA-125 i RECIST, potwierdzając hipotezę, że leczenie podtrzymujące lekiem przeciwangiogennym opóźnianie postępu choroby (Burger i wsp. N. angielski J. Med. 2011). W analizie przeżycia wolnego od progresji, w której ocenzurowano dane dotyczące pacjentów ze zwiększonym stężeniem CA-125, mediana przeżycia wolnego od progresji wyniosła 12,0 miesięcy w grupie kontrolnej, ale 18,0 miesięcy w całej grupie otrzymującej bewacyzumab (współczynnik ryzyka 0,645; P<0,001). Związek CA-125 z postępującą chorobą (PD) może być zmieniony u pacjentów leczonych bewacyzumabem (BV). W badaniu Ocean podwyższone stężenie CA-125 wiązało się z nadchodzącą progresją u większości pacjentów leczonych bewacyzumabem (HR 0,48) w populacji wrażliwej na platynę (Aghajanian i wsp.).
• Aktualne zalecenia międzynarodowe przewidują kontynuację tej samej strategii (obserwacja lub leczenie podtrzymujące bewacyzumabem) do czasu wystąpienia RECIST lub progresji objawowej niezależnie od poziomu CA-125.
• Jednak niektórzy mogą twierdzić, że postawa wyczekiwania jest uważana za niedopuszczalną ze względu na niepokój pacjenta związany ze wzrostem CA-125, który zmusza znaczną część lekarzy do zaproponowania interwencji terapeutycznej ze względu na bliskość progresji choroby.
• Tamoksyfen jest alternatywną opcją leczenia hormonalnego u pacjentów ze wzrostem CA-125. Hurteau i in. badania potwierdziły stosowanie tamoksyfenu, wykazując 17% wskaźnik odpowiedzi w mierzalnej nawrocie choroby, 13% wskaźnik odpowiedzi w chorobie opornej na platynę, obserwowaną stabilizację choroby u 38% pacjentów trwającą średnio 3 miesiące (Hatch i in.).
• Zastosowanie leczenia tamoksyfenem jako ramienia kontrolnego dla izolowanego CA-125 jest zatem uzasadnione na podstawie korzystnego profilu toksyczności w porównaniu z dostępnymi środkami cytotoksycznymi i brakiem interferencji z kolejnymi interwencjami wykraczającymi poza dokumentację progresji klinicznej (Marckman i in.). Ponieważ do dziś pacjenci nie odnoszą żadnych korzyści z wprowadzenia nowego schematu chemioterapii w izolowanym podwyższonym CA-125 (Rustin i wsp. 2010), badanie nowego czynnika antyangiogennego może mieć znaczenie kliniczne. Środki hamujące angiogenezę i inwazję guza uznano za idealnych kandydatów do ramienia eksperymentalnego, biorąc pod uwagę ich potencjał w zakresie przedłużania czasu przeżycia wolnego od choroby, przy jednoczesnym wykazywaniu korzystniejszego profilu toksyczności niż leki cytotoksyczne.
• Pazopanib i inne inhibitory wielokinazowe, takie jak cediranib, nintenanib, wykazały aktywność w nawracającym raku jajnika (populacja wrażliwa lub oporna) stosowane samodzielnie w kilku badaniach fazy II (Matulonis i wsp., Ledermann i wsp. oraz Friedlander i wsp.).
• Regorafenib jest nowym doustnym inhibitorem wielu kinaz. Hamuje kinazy zaangażowane w angiogenezę (VEGFR 1-3, TIE 2), sygnalizację w mikrośrodowisku guza (PDGFR-β, FGFR) i onkogenezę (KIT, RET i BRAF). Hamowanie wzrostu nowotworu i tworzenie przerzutów wykazano in vivo. Aktywność nowotworową opisano w różnych typach nowotworów. Regorafenib jest zarejestrowany w Europie do leczenia raka jelita grubego z przerzutami u pacjentów wcześniej leczonych lub niekwalifikujących się do dostępnych terapii. Wniosek o GIST postępujący po uzyskaniu AMM w Europie przez imatynib i sunitynib. Zalecana dawka to 160 mg przyjmowana raz na dobę przez 3 tygodnie, po czym następuje 1 tydzień przerwy w leczeniu.

Celem tej randomizowanej fazy II jest ocena korzyści ze stosowania regorafenibu u pacjentek z jajnikami, które zgłosiły potwierdzone podwyższone stężenie CA-125 pod obserwacją lub bewacizumabem, w porównaniu z tamoksyfenem.