REGorafenib versus Tamoxifen bij patiënten met platinagevoelig ovariumcarcinoom en geïsoleerde biologische progressie (REGOVAR)

• Na de operatie kregen de meeste patiënten met gevorderd ovarium-/primitief peritoneaal-/eileidercarcinoom als eerstelijnsbehandeling carboplatine plus paclitaxel plus of min bevacizumab gedurende 6 cycli, gevolgd door surveillance of bevacizumab-onderhoudstherapie tot een jaar (GOG (Burger et al.)) , ICON7 (Perren et al.), Franse nationale richtlijnen Saint Paul de Vence (www.arcagy.org)).
• Deze multimodaliteitsbenadering bereikt klinische reacties bij ongeveer 70% van de patiënten, hoewel een meerderheid van de vrouwen uiteindelijk terugvalt en sterft door ziekteprogressie. Het eerste teken van terugval kan een progressief stijgende CA-125 zijn (Tuxen et al.).
• Biochemische recidief van epitheliale ovariumkanker (EOC) wordt gedefinieerd als CA-125-verhoging boven normale waarden zonder klinisch bewijs van ziekte, en kan ongeveer 3-6 maanden ouder zijn dan de klinische ziekte (Tuxen et al.). Zelfs als CA-125-verhoging een voorbode is van EOC-terugval, blijft de vraag of vroege therapeutische interventie zich kan vertalen in verlenging van de overlevingsduur.
• Een paar jaar geleden rapporteerde Rustin van patiënten met eierstokkanker op surveillance na eerstelijnsbehandeling met geïsoleerde verhoogde CA-125 (zonder RECIST/symptomen criteria) dat er geen voordeel was om een ​​nieuwe chemotherapie te starten in vergelijking met surveillance (Rustin et al. Lancet 2010; Rustin et al. Ann Oncol 2011).
• Voor patiënten onder bevacizumab in de onderhoudsfase ten tijde van de CA-125-verhoging zonder RECIST of symptomenprogressie, zijn de gegevens schaars. In de GOG0218-studie voldeed verhoogd CA-125 niet volledig aan de RECIST-criteria voor progressie. Deze studie rapporteerde dat de mediane PFS langer is bij patiënten met continue bevacizumab (14,1 maanden), vergeleken met patiënten onder placebo (10,3 maanden), met behulp van CA-125 & RECIST-criteria, ter ondersteuning van de hypothese dat een onderhoudsbehandeling met een anti-angiogeen middel het mogelijk maakt het vertragen van de progressie van de ziekte (Burger et al. N. Engels. J Med. 2011). In een analyse van progressievrije overleving waarin gegevens voor patiënten met verhoogde CA-125-spiegels werden gecensureerd, was de mediane progressievrije overleving 12,0 maanden in de controlegroep maar 18,0 maanden in de bevacizumab-helemaal-groep (hazard ratio, 0,645; P<0,001). De relatie tussen CA-125 en progressieve ziekte (PD) kan veranderen bij met bevacizumab (BV) behandelde patiënten. In de Ocean-studie werd verhoogd CA-125 geassocieerd met aanstaande progressie voor de meerderheid van de patiënten onder bevacizumab (HR 0,48) in de platinagevoelige populatie (Aghajanian et al.).
• De huidige internationale aanbevelingen zijn om dezelfde strategie voort te zetten (surveillance of onderhoud bevacizumab) tot RECIST of symptomatische progressie, ongeacht het CA-125-niveau.
• Sommigen kunnen echter beweren dat een afwachtende houding onaanvaardbaar wordt geacht vanwege de angst van de patiënt over een stijgende CA-125 die een aanzienlijk deel van de artsen dwingt een therapeutische interventie voor te stellen, vanwege de nabijheid van de ziekteprogressie.
• Tamoxifen is een endocriene alternatieve behandelingsoptie bij patiënten met stijgende CA-125. Hurteau et al. studies ondersteunden het gebruik van tamoxifen en toonden een responspercentage van 17% bij meetbare recidiverende ziekte, een responspercentage van 13% bij platinaresistente ziekte, een stabiele ziekte waargenomen bij 38% van de patiënten die gemiddeld 3 maanden aanhielden (Hatch, et al).
• Het gebruik van tamoxifenbehandeling als controle-arm voor geïsoleerd CA-125 is dus gerechtvaardigd op basis van een gunstig toxiciteitsprofiel in vergelijking met beschikbare cytotoxische middelen en het ontbreken van interferentie met daaropvolgende interventies die verder gaan dan documentatie van klinische progressie (Marckman, et al). Aangezien patiënten tot op heden geen voordeel hebben bij het introduceren van een nieuw chemotherapieregime voor geïsoleerde verhoogde CA-125 (Rustin et al 2010), zou het onderzoeken van een nieuw anti-angiogeen middel klinisch relevant kunnen zijn. Middelen die tumorangiogenese en -invasie remmen, werden beschouwd als ideale kandidaten voor de experimentele arm, gezien hun potentieel om de duur van ziektevrije overleving te verlengen terwijl ze een gunstiger toxiciteitsprofiel vertonen dan cytotoxische geneesmiddelen.
• Pazopanib en andere multikinaseremmers zoals cediranib en nintenanib rapporteerden activiteit bij recidiverende eierstokkanker (gevoelige of resistente populatie) alleen gebruikt in verschillende fase II-onderzoeken (Matulonis et al., Ledermann et al. en Friedlander et al.).
• Regorafenib is een nieuwe orale multikinaseremmer. Het remt kinasen die betrokken zijn bij angiogenese (VEGFR 1-3, TIE 2), signalering in de micro-omgeving van de tumor (PDGFR-β, FGFR) en oncogenese (KIT, RET en BRAF). Remming van tumorgroei en vorming van metastasen werden in vivo aangetoond. Tumoractiviteit is gemeld bij een verscheidenheid aan tumortypen. Regorafenib is in Europa goedgekeurd voor de behandeling van gemetastaseerde colorectale kanker bij patiënten die eerder zijn behandeld met beschikbare therapieën of die niet worden beschouwd als kandidaten voor beschikbare therapieën. Een aanvraag voor GIST vordert nadat imatinib en sunitinib de AMM in Europa hebben verkregen. De aanbevolen dosis is 160 mg eenmaal daags gedurende 3 weken, gevolgd door 1 week zonder behandeling.

Het doel van deze gerandomiseerde fase II is het evalueren van het voordeel van regorafenib voor ovariumpatiënten die een bevestigde verhoogde CA-125-spiegel meldden onder toezicht of bevacizumab, in vergelijking met tamoxifen.