REGorafenib vs tamoxifene in pazienti con carcinoma ovarico platino-sensibile e progressione biologica isolata (REGOVAR)

• Dopo l'intervento chirurgico, la maggior parte delle pazienti con carcinoma ovarico/peritoneale primitivo/di Falloppio avanzato ha ricevuto come trattamento di prima linea carboplatino più paclitaxel più o meno bevacizumab per 6 cicli seguiti da sorveglianza o terapia di mantenimento con bevacizumab fino a un anno (GOG (Burger et al.) , ICON7 (Perren et al.), Linee guida nazionali francesi Saint Paul de Vence (www.arcagy.org)).
• Questo approccio multimodale ottiene risposte cliniche in circa il 70% dei pazienti, sebbene la maggior parte delle donne alla fine ricada e muoia a causa della progressione della malattia. Il primo segno di ricaduta può essere un CA-125 in progressivo aumento (Tuxen et al.).
• La recidiva biochimica del carcinoma ovarico epiteliale (EOC) è definita come un aumento del CA-125 al di sopra dei valori normali senza evidenza clinica di malattia e può precedere la malattia clinica di circa 3-6 mesi (Tuxen et al.). Anche se l'aumento del CA-125 è un presagio di recidiva di EOC, resta da chiedersi se un intervento terapeutico precoce possa tradursi in un prolungamento della durata della sopravvivenza.
• Alcuni anni fa, Rustin ha riportato da pazienti con carcinoma ovarico in sorveglianza dopo il trattamento di prima linea con CA-125 elevato isolato (senza criteri RECIST/sintomi) che non vi era alcun beneficio nell'iniziare una nuova chemioterapia rispetto alla sorveglianza (Rustin et al. Lancetta 2010; Rustin et al. Anna Oncol 2011).
• Per i pazienti in terapia con bevacizumab in fase di mantenimento al momento dell'aumento del CA-125 senza RECIST o progressione dei sintomi, i dati sono scarsi. Nello studio GOG0218, livelli elevati di CA-125 non rispettavano completamente la progressione dei criteri RECIST. Questo studio ha riportato che la PFS mediana è più lunga nei pazienti con bevacizumab continuo (14,1 mesi), rispetto ai pazienti trattati con placebo (10,3 mesi), utilizzando i criteri CA-125 e RECIST, supportando l'ipotesi che un trattamento di mantenimento con un agente anti-angiogenico consenta ritardare la progressione della malattia (Burger et al. N. inglese J.Med. 2011). In un'analisi della sopravvivenza libera da progressione in cui i dati per i pazienti con livelli aumentati di CA-125 sono stati censurati, la sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 12,0 mesi nel gruppo di controllo ma di 18,0 mesi nel gruppo bevacizumab (hazard ratio, 0,645; P<0,001). La relazione tra CA-125 e malattia progressiva (PD) può essere alterata nei pazienti trattati con bevacizumab (BV). Nello studio Ocean, livelli elevati di CA-125 sono stati associati a progressione imminente per la maggior parte dei pazienti trattati con bevacizumab (HR 0,48) nella popolazione sensibile al platino (Aghajanian et al.).
• Le attuali raccomandazioni internazionali sono di continuare la stessa strategia (sorveglianza o mantenimento con bevacizumab) fino al RECIST o alla progressione sintomatica indipendentemente dal livello di CA-125.
• Tuttavia, alcuni possono sostenere che un atteggiamento di attesa sia ritenuto inaccettabile a causa dell'ansia del paziente per un aumento del CA-125 che costringe una percentuale significativa di medici a proporre un intervento terapeutico, a causa della vicinanza della progressione della malattia.
• Il tamoxifene è un'opzione terapeutica alternativa endocrina nei pazienti con CA-125 in aumento. Hurteau et al. gli studi hanno supportato l'uso del tamoxifene mostrando un tasso di risposta del 17% nella malattia ricorrente misurabile, un tasso di risposta del 13% nella malattia resistente al platino, malattia stabile osservata nel 38% dei pazienti della durata mediana di 3 mesi (Hatch, et al).
• L'uso del trattamento con tamoxifene come braccio di controllo per il CA-125 isolato è quindi giustificato sulla base di un profilo di tossicità favorevole rispetto agli agenti citotossici disponibili e alla mancanza di interferenza con successivi interventi al di là della documentazione della progressione clinica (Marckman, et al). Poiché i pazienti fino ad oggi non hanno alcun beneficio nell'introdurre un nuovo regime chemioterapico per il CA-125 elevato isolato (Rustin et al 2010), l'esplorazione di un nuovo agente anti-angiogenico potrebbe essere clinicamente rilevante. Gli agenti che inibiscono l'angiogenesi e l'invasione tumorale sono stati considerati i candidati ideali per il braccio sperimentale, dato il loro potenziale di prolungare la durata della sopravvivenza libera da malattia esibendo al contempo un profilo di tossicità più favorevole rispetto ai farmaci citotossici.
• Pazopanib e altri inibitori multi-chinasici come cediranib, nintenanib hanno riportato attività nel carcinoma ovarico recidivante (popolazione sensibile o resistente) usati da soli in diversi studi di fase II (Matulonis et al., Ledermann et al. e Friedlander et al.).
• Regorafenib è un nuovo inibitore multichinasico orale. Inibisce le chinasi coinvolte nell'angiogenesi (VEGFR 1-3, TIE 2), segnalazione nel microambiente tumorale (PDGFR-β, FGFR) e oncogenesi (KIT, RET e BRAF). L'inibizione della crescita tumorale e la formazione di metastasi sono state dimostrate in vivo. L'attività del tumore è stata segnalata in una varietà di tipi di tumore. Regorafenib è approvato in Europa per il trattamento del carcinoma colorettale metastatico in pazienti precedentemente trattati o che non sono considerati candidati per le terapie disponibili. Una domanda per GIST in progressione dopo imatinib e sunitinib ha ottenuto l'AMM in Europa. La dose raccomandata è di 160 mg una volta al giorno per 3 settimane seguite da 1 settimana di sospensione della terapia.

L'obiettivo di questa fase II randomizzata è valutare il beneficio di regorafenib per le pazienti ovariche che hanno riportato un livello elevato confermato di CA-125 sotto sorveglianza o bevacizumab, rispetto a tamoxifene.