REGorafenib frente a tamoxifeno en pacientes con carcinoma de OVARIO sensible al platino y progresión biológica aislada (REGOVAR)

• Después de la cirugía, la mayoría de las pacientes con carcinoma de ovario/peritoneal primitivo/de Falopio avanzado recibieron como tratamiento de primera línea carboplatino más paclitaxel más o menos bevacizumab durante 6 ciclos seguidos de vigilancia o terapia de mantenimiento con bevacizumab hasta un año (GOG (Burger et al.) , ICON7 (Perren et al.), Directrices nacionales francesas Saint Paul de Vence (www.arcagy.org)).
• Este enfoque multimodal logra respuestas clínicas en aproximadamente el 70 % de los pacientes, aunque la mayoría de las mujeres eventualmente recaen y mueren debido a la progresión de la enfermedad. El primer signo de recaída puede ser un aumento progresivo de CA-125 (Tuxen et al.).
• El cáncer epitelial de ovario (EOC) bioquímico-recurrente se define como una elevación de CA-125 por encima de los valores normales sin evidencia clínica de enfermedad, y puede preceder a la enfermedad clínica en aproximadamente 3 a 6 meses (Tuxen et al.). Incluso si la elevación de CA-125 es un presagio de una recaída del EOC, la pregunta sigue siendo si la intervención terapéutica temprana puede traducirse en una extensión de la duración de la supervivencia.
• Hace algunos años, Rustin informó de pacientes con cáncer de ovario en vigilancia después del tratamiento de primera línea con CA-125 elevado aislado (sin criterios RECIST/síntomas) que no había ningún beneficio para iniciar una nueva quimioterapia en comparación con la vigilancia (Rustin et al. Lanceta 2010; Rustin et al. Ann Oncol 2011).
• Para pacientes bajo bevacizumab en fase de mantenimiento en el momento de la elevación de CA-125 sin RECIST o progresión de los síntomas, los datos son escasos. En el ensayo GOG0218, el CA-125 elevado no cumplió totalmente con la progresión de los criterios RECIST. Este estudio informó que la mediana de SLP es más larga en pacientes con bevacizumab continuo (14,1 meses), en comparación con pacientes con placebo (10,3 meses), utilizando los criterios CA-125 y RECIST, lo que respalda la hipótesis de que un tratamiento de mantenimiento con un agente antiangiogénico permite retrasando la progresión de la enfermedad (Burger et al. N. ingl. J.Med. 2011). En un análisis de supervivencia libre de progresión en el que se censuraron los datos de los pacientes con niveles elevados de CA-125, la mediana de supervivencia libre de progresión fue de 12,0 meses en el grupo de control, pero de 18,0 meses en el grupo de tratamiento completo con bevacizumab (razón de riesgo, 0,645; p<0,001). La relación de CA-125 con la enfermedad progresiva (EP) puede verse alterada en pacientes tratados con bevacizumab (BV). En el ensayo Ocean, el nivel elevado de CA-125 se asoció con la próxima progresión en la mayoría de los pacientes tratados con bevacizumab (HR 0,48) en la población sensible al platino (Aghajanian et al.).
• Las recomendaciones internacionales actuales son continuar con la misma estrategia (vigilancia o bevacizumab de mantenimiento) hasta RECIST o progresión sintomática independientemente del nivel de CA-125.
• Sin embargo, algunos pueden argumentar que una actitud de espera se considera inaceptable debido a la ansiedad del paciente por el aumento de CA-125 que obliga a una proporción significativa de médicos a proponer una intervención terapéutica, debido a la proximidad de la progresión de la enfermedad.
• El tamoxifeno es una opción de tratamiento alternativo endocrino en pacientes con aumento de CA-125. Hurteau et al. los estudios respaldaron el uso de tamoxifeno y mostraron una tasa de respuesta del 17 % en la enfermedad recurrente medible, una tasa de respuesta del 13 % en la enfermedad resistente al platino y una enfermedad estable observada en el 38 % de los pacientes con una duración media de 3 meses (Hatch, et al).
• El uso del tratamiento con tamoxifeno como brazo de control para el CA-125 aislado se justifica, por lo tanto, con base en un perfil de toxicidad favorable en comparación con los agentes citotóxicos disponibles y la falta de interferencia con las intervenciones posteriores más allá de la documentación de la progresión clínica (Marckman, et al). Dado que los pacientes hasta el día de hoy no tienen ningún beneficio al introducir un nuevo régimen de quimioterapia para el CA-125 elevado aislado (Rustin et al 2010), la exploración de un nuevo agente antiangiogénico podría ser clínicamente relevante. Los agentes que inhiben la angiogénesis y la invasión tumoral se consideraron candidatos ideales para el grupo experimental debido a su potencial para prolongar la duración de la supervivencia libre de enfermedad y exhibir un perfil de toxicidad más favorable que los fármacos citotóxicos.
• Pazopanib y otros inhibidores de múltiples quinasas como cediranib, nintenib reportaron actividad en el cáncer de ovario recurrente (población sensible o resistente) usados ​​solos en varios ensayos de fase II (Matulonis et al., Ledermann et al., y Friedlander et al.).
• Regorafenib es un nuevo inhibidor multicinasa oral. Inhibe las quinasas implicadas en la angiogénesis (VEGFR 1-3, TIE 2), la señalización en el microambiente tumoral (PDGFR-β, FGFR) y la oncogénesis (KIT, RET y BRAF). Se demostró in vivo la inhibición del crecimiento tumoral y la formación de metástasis. La actividad tumoral se ha informado en una variedad de tipos de tumores. Regorafenib está aprobado en Europa para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico en pacientes tratados previamente con las terapias disponibles o que no se consideran candidatos para las mismas. Una aplicación para GIST que progresa después de imatinib y sunitinib ha obtenido el AMM en Europa. La dosis recomendada es de 160 mg una vez al día durante 3 semanas, seguida de 1 semana sin tratamiento.

El objetivo de esta fase II aleatorizada es evaluar el beneficio de regorafenib para pacientes ováricos que informaron un nivel elevado confirmado de CA-125 bajo vigilancia o bevacizumab, en comparación con tamoxifeno.